急性髓細胞性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一種起源於骨髓的致命血癌。40多年來，化療一直是標準的AML治療方法，儘管化療能緩解癌症，但很少能完全消除癌細胞，從而導致近一半的患者復發。積極的緩解後治療，如大劑量化療或骨髓移植，可以降低複發率，但許多AML患者的健康狀況不足以耐受。
現在，哈佛大學的一項研究提出了一種徹底消除AML細胞的替代療法:一種可注射的、以生物材料為基礎的疫苗。當與化療結合使用時，可使小鼠從AML中完全和持久地恢復，並對其產生免疫。相關研究成果發表在1月14日的《自然生物醫學工程》（Nature Biomedical Engineering）雜誌上。
論文截圖
這項研究由哈佛大學威斯生物工程研究所、約翰·A·保爾森工程與應用科學學院(SEAS)和幹細胞研究所(SCI)的研究人員進行。
該研究的共同第一作者、研究員Nisarg Shah博士說：“我們之前已經開發出了針對實體瘤的癌症疫苗，我們很想知道這項技術是否還能有效治療像AML這樣的血液癌症。這種疫苗與化療相結合的治療方法，有望轉化為個性化的人類疫苗。”
巧妙的冷凍凝膠
與其他疫苗一樣，AML疫苗“教”機體免疫系統識別外來入侵者(在本研究中為AML癌細胞)，以便在入侵者出現時發起有效攻擊。傳統疫苗通常是液體，而這種疫苗是一種微小的圓盤狀“冷凍凝膠”支架，主要由兩種材料——聚乙二醇和海藻酸鹽交聯在一起形成基質。兩種化學物質(GM-CSF和CpG-ODN)被嵌入到支架中，以吸引機體的樹突狀細胞並激活它們，以及激活AML細胞特有的抗原，這些抗原來自死亡AML細胞的內容物或來自免疫原性WT-1肽。
被激活的樹突細胞從疫苗位點獲取抗原，並將其呈現給T細胞，促使T細胞尋找並摧毀AML細胞，並有望在體內長期巡邏，消滅任何疾病復發。
由冷凍凝膠基質組成的AML疫苗
為了測試他們的冷凍凝膠疫苗能否有效地激發了免疫系統攻擊AML細胞，研究小組將其注射到健康小鼠的皮膚下。
實驗結果發現，當AML細胞含量或WT-1含量高時，與注射傳統疫苗或註冊不添加任何化學物質的“空白”支架的小鼠相比，注射這種疫苗的小鼠激活的T細胞數量更高。然後，他們通過向小鼠注射表達wt -1的AML細胞來模擬疾病的初始症狀。接受傳統疫苗或空白支架的小鼠在60天內死於AML，而接受冷凍凝膠疫苗的小鼠存活了下來。倖存的小鼠，在100天后接受二次注射AML細胞，沒有任何疾病跡象，這表明疫苗成功地保護了他們不復發。
冷凍凝膠疫苗在體內優先濃縮和激活抗原呈遞細胞
由於AML起源於骨髓，癌細胞可以“隱藏”在那裡以逃避化療的治療，因此研究小組分析了小鼠的骨髓。他們在接種了冷凍凝膠的小鼠骨髓中發現了大量活躍的T細胞，卻沒有發現AML細胞。當他們將這些小鼠的骨髓移植到健康小鼠體內，然後用AML細胞進行攻擊時，所有的移植接受者都存活了下來，而對照組小鼠在30天內死於AML，這表明對AML的免疫保護是持續的和可轉移的。
出乎意料的結果
為了更接近地模擬人類AML患者的臨床情況，研究小組將冷凍凝膠疫苗注射到接受標準化療方案的AML小鼠體內，這導致AML細胞大量死亡。接受聯合治療的小鼠的激活T細胞反應比接受化療加傳統液體疫苗的小鼠高六倍，這表明冷凍凝膠是將活化化學物質輸送至免疫系統的更有效的載體。
為了測試聯合治療產生的免疫反應的持久性，他們收集了注射了含有WT-1肽的冷凍凝膠疫苗和化療小鼠的骨髓，並將其移植到健康小鼠體內，然後再接受AML攻擊。移植14天內，所有受體小鼠均未出現急性髓細胞白血病，這表明接受複合治療的小鼠骨髓中沒有殘留的急性髓細胞白血病細胞。所有受體小鼠在隨後的AML細胞攻擊中倖存，而未接受治療的小鼠則在31天內死亡。
但是，當研究人員開始對疫苗成分進行修改以研究其為何如此有效時，他們發現了完全出乎意料的情況：不含AML抗原的疫苗在提供保護方面與含有AML細胞成分或WT-1肽的疫苗一樣有效。
該研究的第一作者、研究生Alex Najibi說：“我們確實很驚訝，也沒想到會有這樣的結果，因為我們最初認為在疫苗中加入抗原是至關重要的。這讓我們找到了一些以前沒有考慮過的研究途徑，試圖瞭解到底發生了什麼。我們發現，隨著時間的推移，AML細胞實際上會進入冷凍凝膠，此時樹突細胞已經被濃縮並激活了。當化療導致大量AML細胞死亡時，樹突狀細胞會以抗原的形式收集它們的殘骸，併產生強烈的信號來激活T細胞對抗AML。”
為了進一步評估他們的無抗原疫苗和化療組合的療效，研究小組分析了單用無抗原疫苗或無抗原疫苗與化療聯合治療的AML小鼠骨髓。他們發現，單獨使用無抗原疫苗並不能有效減少骨髓中AML細胞的數量，也不能增加活躍T細胞的數量，但聯合治療實現了這兩個目標。聯合療法還導致骨髓中調節性T細胞（Tregs）數量減少，從而抑制了免疫功能，這被認為是骨髓中AML細胞逃避免疫檢測的主要原因。
關於低溫凝膠疫苗的研究工作正在進行中。Mooney團隊正在研究如何將其與測序技術相結合，以識別針對單個患者癌症的抗原，並創建高度個性化的疫苗，同時探索與T細胞和其他過繼轉移技術的潛在協同作用。
該實驗室的其他成員正在研究針對乳腺癌的無抗原疫苗，並進一步研究他們在AML中觀察到的反應。
“我們非常興奮的表現我們的AML疫苗,因為它終於可以提供長期,對AML患者復發存活率，要麼“清理”殘餘AML細胞骨髓幹細胞移植後,或在老年患者不能容忍移植或大劑量化療,”穆尼說,世衛組織還是哈佛大學威斯研究所免疫材料平臺的創始核心教員和領導以及海洋生物工程羅伯特·p·品卡斯家族教授。
Mooney表示：“我們對AML疫苗的性能感到非常興奮，因為它最終可以讓AML患者長期、無復發的生存，這種疫苗能在幹細胞移植後“清除”骨髓中的殘留AML細胞，或者讓不能耐受移植或大劑量化學治療的老年患者得到治療。”
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