嘉峪關真正起到戰略作用是明朝洪武五年（1372年），在此之前嘉峪關只有在漢、晉、隋唐屬於中原王朝，其他時期多被河西政權、北方或西域少數民族政權佔據。唐以後400多年，嘉峪關被吐蕃、回鶻、西夏、蒙古等佔據，稱肅州塞。明朝向北驅趕了元蒙。與其他朝代更替不同，明朝與元蒙及其蒙古後裔勢力並存。曾經橫跨歐亞的蒙古國雖然分裂衰敗了，但在明初時期，瓦剌部、韃靼部、察合臺后王勢力等仍然強大，對明朝虎視眈眈。為防禦元蒙及其蒙古後裔勢力反撲，明朝在北方修建了萬里長城，長城是國界的底線。嘉峪關是長城最西關口，是明朝有效控制區域最西端。
明朝在這一年改變政策，從主動出擊轉為被動防禦，明王朝面對西部和北方向的北元殘部，退守到長城以南，明王朝最西邊的要塞嘉峪關（酒泉塞嘉峪關所），在西部起著極其重要的作用，既是西域與中原通商的必經之路又是扼守西部的國防要塞。所以這裡也是明朝防守的邊陲重鎮，嘉峪關“三面臨戎，勢甚孤懸”，明軍與佔據關西七衛的察合臺后王勢力長期以嘉峪關防線為界對峙。入侵者覬覦防線，尋找突破口，多次從祁連山山口、文殊山口、討賴河天生橋、黑山山口、斷山口、新城草湖外圍透出，不斷髮動戰爭，明軍浴血奮戰，反覆擊退入侵者，戰火長期在防線上的這些地帶燃燒。那段歷史也就發生在這段時期。
正德十一年（1516年）十一月嘉峪關之戰，就同時發生了關城保衛戰、天生橋搶奪戰、小缽和寺浴血戰、文殊遭遇戰、肅州平亂戰等，遊擊將軍芮寧及所屬部隊就捐軀於那場有明以來西部最大的戰爭。嘉峪關也在你爭我奪的反覆拉鋸戰中不斷完善修葺，也就有了如今嘉峪關的規模。
上面提到的芮寧就是嘉峪關首任遊擊將軍，也是一位愛國將領，公元1516年任嘉峪關遊擊將軍，同年九月，吐魯番酋長滿速兒入侵肅州，面對數倍於自己的敵軍，而自己內部有內奸虎仙，虎仙這個人一向貪狠、狡猾。他雖然住在甘州，卻暗中勾結吐魯番酋長滿速兒。中原沒有任何援兵的消息，蒙古大軍人數眾多，城內守軍能否戰勝敵軍，嘉峪關雖固若金湯但能否守住還是未知數。嘉峪關西門守城將士與滿速兒緊張對峙，此時的滿速兒親自帶領一萬人馬分一部分兵力吸引芮寧的參將蔣存禮，自己親率人馬繞道文殊山直取肅州，芮寧率領800勇士與滿速兒交戰於沙子霸（今嘉峪關文殊鎮馮家溝村一帶），芮寧被數倍於自己的敵軍包圍大戰一天，芮寧中劍身亡，全軍覆沒。朝廷詔令彭澤提督三邊軍務，前往抵禦敵人。正好副使陳九疇逮捕了敵國大使失拜煙答和內奸虎仙等人，滿速兒沒有了內應，於是又一次求和。
此戰以後175年間嘉峪關再沒有設遊擊將軍一職，原來，這是明朝當時的統治者狹隘的治邊觀念和閉關鎖國的直接結果。比如，成化九年，哈密第一次被吐魯番佔領，明憲宗對吐魯番使者說：“朕思我祖宗設立哈密城池，本於中國無益，實為爾迤西開通道路，俾各處朝貢使臣往來，得以駐泊……”弘治六年四月，哈密第二次佔領哈密。明王朝居然說“我國家富有四海，哈密之在中國有之不加益，無之不加損”……在這樣的“無損益”觀念支配下，明朝對北方邊境的指導思想就是死守，絕不主動進攻。
芮寧戰死沙場後，嘉峪關守關將士一部分與來犯之敵作戰，更大的部分則是大修工事，這種與吐魯番的戰爭拉鋸延續了30年後，防禦工程又繼續修建，一共用了121年。
嘉峪關閉關的次年修關樓至1616年築野麻灣堡，以替換“十營莊子”小缽和寺。此後，又陸續建成了高牆大樓的關城和兩翼70公里長城，沿邊、境內、境外築起了11座營堡和256座烽燧——南翼卯來泉堡、兔兒壩堡、塔兒灣堡、黃草壩堡，北翼野麻灣堡、新城子堡、兩山口堡、下古城堡，前沿境外石關峽堡、雙井子堡、騙馬營堡，各營下轄長城一段、烽燧若干，戍卒日夜守望，號稱“中外巨防”。
嘉峪關自明朝以後已經失去了其邊關要塞的作用，更多的是作為驛站和通關的作用，在清軍入關以後，中國版圖已經到又把嘉峪關納入中國版圖中間，已經不需要嘉峪關扼守邊塞了。
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