嘉峪关真正起到战略作用是明朝洪武五年（1372年），在此之前嘉峪关只有在汉、晋、隋唐属于中原王朝，其他时期多被河西政权、北方或西域少数民族政权占据。唐以后400多年，嘉峪关被吐蕃、回鹘、西夏、蒙古等占据，称肃州塞。明朝向北驱赶了元蒙。与其他朝代更替不同，明朝与元蒙及其蒙古后裔势力并存。曾经横跨欧亚的蒙古国虽然分裂衰败了，但在明初时期，瓦剌部、鞑靼部、察合台后王势力等仍然强大，对明朝虎视眈眈。为防御元蒙及其蒙古后裔势力反扑，明朝在北方修建了万里长城，长城是国界的底线。嘉峪关是长城最西关口，是明朝有效控制区域最西端。
明朝在这一年改变政策，从主动出击转为被动防御，明王朝面对西部和北方向的北元残部，退守到长城以南，明王朝最西边的要塞嘉峪关（酒泉塞嘉峪关所），在西部起着极其重要的作用，既是西域与中原通商的必经之路又是扼守西部的国防要塞。所以这里也是明朝防守的边陲重镇，嘉峪关“三面临戎，势甚孤悬”，明军与占据关西七卫的察合台后王势力长期以嘉峪关防线为界对峙。入侵者觊觎防线，寻找突破口，多次从祁连山山口、文殊山口、讨赖河天生桥、黑山山口、断山口、新城草湖外围透出，不断发动战争，明军浴血奋战，反复击退入侵者，战火长期在防线上的这些地带燃烧。那段历史也就发生在这段时期。
正德十一年（1516年）十一月嘉峪关之战，就同时发生了关城保卫战、天生桥抢夺战、小钵和寺浴血战、文殊遭遇战、肃州平乱战等，游击将军芮宁及所属部队就捐躯于那场有明以来西部最大的战争。嘉峪关也在你争我夺的反复拉锯战中不断完善修葺，也就有了如今嘉峪关的规模。
上面提到的芮宁就是嘉峪关首任游击将军，也是一位爱国将领，公元1516年任嘉峪关游击将军，同年九月，吐鲁番酋长满速儿入侵肃州，面对数倍于自己的敌军，而自己内部有内奸虎仙，虎仙这个人一向贪狠、狡猾。他虽然住在甘州，却暗中勾结吐鲁番酋长满速儿。中原没有任何援兵的消息，蒙古大军人数众多，城内守军能否战胜敌军，嘉峪关虽固若金汤但能否守住还是未知数。嘉峪关西门守城将士与满速儿紧张对峙，此时的满速儿亲自带领一万人马分一部分兵力吸引芮宁的参将蒋存礼，自己亲率人马绕道文殊山直取肃州，芮宁率领800勇士与满速儿交战于沙子霸（今嘉峪关文殊镇冯家沟村一带），芮宁被数倍于自己的敌军包围大战一天，芮宁中剑身亡，全军覆没。朝廷诏令彭泽提督三边军务，前往抵御敌人。正好副使陈九畴逮捕了敌国大使失拜烟答和内奸虎仙等人，满速儿没有了内应，于是又一次求和。
此战以后175年间嘉峪关再没有设游击将军一职，原来，这是明朝当时的统治者狭隘的治边观念和闭关锁国的直接结果。比如，成化九年，哈密第一次被吐鲁番占领，明宪宗对吐鲁番使者说：“朕思我祖宗设立哈密城池，本于中国无益，实为尔迤西开通道路，俾各处朝贡使臣往来，得以驻泊……”弘治六年四月，哈密第二次占领哈密。明王朝居然说“我国家富有四海，哈密之在中国有之不加益，无之不加损”……在这样的“无损益”观念支配下，明朝对北方边境的指导思想就是死守，绝不主动进攻。
芮宁战死沙场后，嘉峪关守关将士一部分与来犯之敌作战，更大的部分则是大修工事，这种与吐鲁番的战争拉锯延续了30年后，防御工程又继续修建，一共用了121年。
嘉峪关闭关的次年修关楼至1616年筑野麻湾堡，以替换“十营庄子”小钵和寺。此后，又陆续建成了高墙大楼的关城和两翼70公里长城，沿边、境内、境外筑起了11座营堡和256座烽燧——南翼卯来泉堡、兔儿坝堡、塔儿湾堡、黄草坝堡，北翼野麻湾堡、新城子堡、两山口堡、下古城堡，前沿境外石关峡堡、双井子堡、骗马营堡，各营下辖长城一段、烽燧若干，戍卒日夜守望，号称“中外巨防”。
嘉峪关自明朝以后已经失去了其边关要塞的作用，更多的是作为驿站和通关的作用，在清军入关以后，中国版图已经到又把嘉峪关纳入中国版图中间，已经不需要嘉峪关扼守边塞了。
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