2019年，因安進等公司公佈了令人振奮的I期臨床數據，業界對KRAS抑制劑 重新燃起希望。2020開年僅一週，默沙東宣佈以25億美元高價加碼靶向KRAS的藥物研發，進一步表明了製藥公司對KRAS這一靶點可成藥的期待。
癌蛋白KRAS的突變發生於約25%的癌症病例中，且與極差的疾病預後有關。先前很多年，科學家們曾認為，該蛋白可能是一種“無成藥性”的靶點，這部分是因為，它們光滑的表面沒有明顯的口袋（pocket，結合位點）供藥物靶向。
不過，大約在10多年前，癌症生物學家們發現，KRAS實際上比想象得更具靶向性。之後，靶向KARS的藥物研發取得了突破性進展，其中以KRAS-G12C抑制劑（如AMG510、MRTX849、JNJ‑74699157）最為突出。
圖片展示了KRAS突變的肺癌細胞（來源：NIH）
G12C突變是最常見的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸（glycine）突變為半胱氨酸（cysteine）。該突變存在於約13%的肺腺癌中，3%的結直腸癌中以及2%的其它實體瘤中。儘管已有一些KRAS-G12C抑制劑進入I期臨床研究，且顯示出了治療肺癌的潛力，但不可忽視的是，這類藥物的療效有限：接受治療的患者腫瘤不能完全縮小，且KRAS-G12C抑制劑只對一部分患者有效。
補充資料：首個人體試驗的早期結果顯示，用KRAS-G12C抑制劑AMG510治療晚期肺癌患者6周後，4例患者中有2例腫瘤部分縮小（分別縮小了34%和67%）。
1月8日，最新發表在Nature雜誌上的一項研究中[1]，來自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Piro Lito博士團隊揭示了為何KRAS-G12C抑制劑只能發揮有限的療效，且發現了一種克服這類治療侷限性的聯合療法。
補充資料：2016年，Lito博士曾在Scienc雜誌發表重要論文，揭示KRAS G12C抑制劑使KRAS G12C滅活的作用機制[2]。
具體來說，Lito博士及其同事發現，用KRAS-G12C抑制劑處理在培養皿中生長的癌細胞會導致細胞產生新的KRAS G12C蛋白。這些新合成的蛋白中，一些對KRAS-G12C抑制劑不敏感，這就使得某些癌細胞逃避了這類藥物的攻擊。相比之下，也有一些新合成的KRAS G12C蛋白依然對KRAS-G12C抑制劑敏感，相應的癌細胞就能夠得到控制。
構象特異性KRAS-G12C抑制劑治療後導致了差異化的單細胞命運（圖片來源：Nature）
科學家們稱，這些發現是藉助一種被稱為單細胞RNA測序的技術獲得的，該技術可讓研究人員同時測量數以千計單個細胞對藥物的反應，使他們確定一些細胞仍能受到藥物抑制，另一些細胞則快速“適應”了治療。
新合成的KRAS(G12C)逃脫了藥物的捕獲（圖片來源：Nature）
進一步的研究顯示，其中一些新合成的KRAS G12C蛋白可處在對藥物不
敏感的狀態與表皮生長因子受體和aurora激酶信號有關。
與KRAS-G12C抑制劑單藥治療相比，AURKA和KRAS(G12C)聯合抑制產生了協同的抗增殖作用，導致了更強的抗腫瘤效應（圖片來源：Nature）
不過，可喜的是，Lito博士等還發現，癌細胞對KRAS-G12C抑制劑的這種適應性響應可通過添加第二種藥物——AURKA抑制劑Alisertib來阻斷。Alisertib可幫助保持新產生的KRAS G12C蛋白處於可被KRAS-G12C抑制劑作用的狀態。
與KRAS-G12C抑制劑單藥治療相比，AURKA和KRAS(G12C)聯合抑制產生了協同的抗增殖作用，導致了更強的抗腫瘤效應。“我們的研究不僅幫助更好地理解為何癌細胞會適應KRAS-G12C抑制劑併產生耐藥，還揭示了一種能夠改善患者治療結果的聯合療法。“Lito博士總結道。
據悉，“KRAS-G12C抑制劑+AURKA抑制劑”這種聯合療法的臨床試驗計劃於今年年初開始。究竟這一策略能否提升KRAS-G12C抑制劑的療效，一起期待。
小結
藥物：KRAS抑制劑
雜誌：Nature
亮點：
1）來自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Piro Lito博士團隊在一篇最新論文中揭示了為何KRAS-G12C抑制劑只能發揮有限的療效，僅使患者腫瘤部分縮小。
2）研究團隊還發現了一種克服這種治療侷限性的聯合療法：KRAS-G12C抑制劑+AURKA抑制劑；相關臨床試驗預計今年年初開始。
[1] Jenny Y. Xue et al. Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C) inhibition. Nature（2020）.
[2] Piro Lito et al. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science(2016).
1# Why KRAS Inhibitors for Lung Cancer Stop Working (and What Can Be Done about It)（來源：Memorial Sloan Kettering 癌症中心）
2# 加碼KRAS賽道!默沙東與Taiho、Astex 達成25億美元合作（來源：以醫藥魔方）
3# Nature：KRAS藥物進入“爆發期”，5款產品開展人體試驗
4# Nature里程碑：KRAS抑制劑+PD-1，治癒腫瘤有希望
新靶點
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3軸 | 628個靶點 | CA19-9 | PTPN2
新療法
雙特異性抗體 | PROTACs技術 | 第四代EGFR抑制劑 | RNAi藥物 | GCGR抗體 | AMPK激動劑 | 神奇膠囊| CAR-T療法 | 降膽固醇新藥 | 光照+聲音 | 調節代謝 | 基因治療 | 先天免疫 | 細胞治療 | 智能i-胰島素 | 胎盤幹細胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 腸道細菌 | 腫瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 納米顆粒 |口服胰島素 | PARP抑制劑 | ADC藥物 | KRAS抑制劑
新機制
PD-1抗體與腸道菌群 | 細菌與癌症 | CCR5與中風康復 | 糖促進腫瘤 | 黃金鉀 | PD-1加速腫瘤生長 | 癌細胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐藥性 | 鐵死亡 | PARP抑制劑 | 哮喘鼻炎之謎 | 致命心臟病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌轉移 | 高血壓 | 減肥藥 | 超級細菌毒力開關 | 輔助T細胞
流行病學
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