“出乎意料”，“驚天逆轉”…這些是美國媒體對渤健（Biogen）公司爆出重磅新聞的描述！今日，渤健和衛材（Eisai）公司聯合宣佈，在與FDA和外部專家討論後，計劃在明年遞交治療阿爾茨海默病（AD）的在研新藥aducanumab的生物製劑申請（BLA）。
2019年3月，渤健和衛材曾宣佈，根據獨立數據監督委員會的建議，暫停對aducanumab的3期臨床試驗。如果aducanumab最終獲批，不但有望造福千萬阿爾茨海默病患者，還可能為曾經被“死刑宣判”的“澱粉樣蛋白假說”東山再起。
該消息一經傳出，瞬間引起了業界的廣泛熱議。然而，對於這意想不到的反轉，大家心中也產生了許多疑惑？中間到底發生了什麼讓渤健公司的aducanumab從“無效”變成了“有效”？這意味著治療AD的藥物有望問世了麼？“澱粉樣蛋白假說”真的起死回生了麼？
Aducanumab從“無效”變為“有效”的過程
渤健公司的aducanumab是一種與β澱粉樣蛋白（β-amyloid）結合的人類單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積結合，然後通過激活免疫系統，將沉積蛋白清理出大腦。
2015年8月和9月，渤健啟動了兩項3期臨床試驗，分別名為ENGAGE和EMERGE。這些臨床試驗招募的是因為AD出現輕微認知障礙的早期患者，通過PET掃描證實，這些患者的大腦中β澱粉樣蛋白水平升高。他們分別接受了三種不同劑量aducanumab的治療（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。
試驗過程中的一個重要變化是發生在2017年3月，研究人員對試驗流程進行了修改，對於攜帶APOE4等位基因的AD患者，他們接受的aducanumab劑量提高到10 mg/kg，這是aducanumab的最高劑量。
在2019年3月，獨立數據監督委員會完成對試驗中期數據的無效性分析（futility analysis）。這是對中期臨床試驗數據的提前分析，用於判斷在研療法是否達到預期的效果，防止公司投入大量資源和時間去進行無效的臨床試驗。無效性分析的結果表明，aducanumab達到預期效果的可能性很小。因此，渤健和衛材宣佈終止臨床試驗。
然而，在宣佈終止臨床試驗後，渤健對患者的數據集進行了分析，發現在名為EMERGE的臨床試驗中，劑量為10 mg/kg的aducanumab能夠顯著改善患者認知能力。同時在名為ENGAGE的臨床試驗中，持續接受劑量為10 mg/kg的aducanumab的部分患者的認知能力也得到了提高。這一發現讓渤健和衛材決定重新啟動對aducanumab的申請程序。在今年6月和10月與FDA完成會晤之後，渤健計劃將在明年遞交BLA。
無效性分析和渤健最新的數據分析有何區別？
為什麼獨立數據監督委員會的無效性分析與渤健的數據分析會對aducanumab是否有效產生如此大的區別？其中奧秘源於兩次分析針對的患者群有很大的不同。
渤健公佈的試驗數據表明，在名為EMERGE的臨床試驗中，接受高劑量aducanumab治療的AD患者的認知能力評分（CDR-SB）與對照組相比降低了23%，獲得了統計顯著改善。然而，接受低劑量aducanumab治療的AD患者的CDR-SB評分雖然有所改善，但是沒有達到顯著水平。
而在名為ENGAGE的臨床試驗中，aducanumab的治療效果與EMERGE相比基本一致。無論是高劑量還是低劑量，aducanumab都沒有對患者的認知能力評分作出顯著改善，從數值上看，接受高劑量aducanumab治療的患者認知能力評分反而變得更差。雖然這兩項試驗設計上完全相同，患者的特徵也非常類似，但是aducanumab的效果卻差強人意。
獨立數據監督委員會的無效性分析針對的患者人群包括EMERGE和ENGAGE兩項臨床試驗中接受aducanumab治療的所有患者。在接受治療的所有患者中，只有在EMERGE試驗中接受高劑量aducanumab的患者表現出顯著的認知改善，而在包含所有患者的無效性分析中，這部分患者就顯得微不足道，導致無效性分析給出了“無效”的結果。
而渤健最新的數據分析將患者根據參與的臨床試驗和接受的aducanumab劑量分為不同的亞群，從而發現在EMERGE試驗中接受高劑量aducanumab的患者亞群中，發現aducanumab能夠顯著改善認知能力評分的部分。
阿爾茨海默病患者的新曙光？
渤健的最新數據表明，高劑量的aducanumab能夠為3期臨床試驗中的特定患者亞群認知能力帶來顯著改善。對於這部分患者而言，認知能力的改善不但表現在CDR-SB評分。同樣適用其它評估認知能力的評分系統（MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI）對這些患者的評估也表現出患者認知能力的改善。
而且，根據PET掃描顯示，高劑量的aducanumab能夠顯著地降低這些患者大腦中的β澱粉樣蛋白水平。
下一步，渤健計劃在2020年初遞交BLA，其中包括來自1/1b期研究的數據與3期臨床試驗的完整數據。屆時，FDA將對BLA進行評估。自2003年以來，AD領域一直沒有出現任何獲批的新藥。FDA將需要權衡AD患者急迫的未竟需求，以及對這一療法安全性和有效性的評估。FDA將對這項申請作何回應，我們拭目以待！
“澱粉樣蛋白假說“起死回生了嗎？
渤健aducanumab的最新反轉無疑為與“澱粉樣蛋白假說“的火熱討論又加了新柴。“澱粉樣蛋白假說”稱得上是AD研發領域最具有爭議性的假說。它認為AD疾病的產生是由於大腦中澱粉樣蛋白的積累而引發的。這一假說目前仍然是獲得最多科學證據支持的AD發病理論。然而，多款靶向澱粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗中紛紛石沉大海，讓人們懷疑澱粉樣蛋白假說的可信程度。臨床試驗最新統計也表明，治療AD的療法正在向不基於澱粉樣蛋白和Tau蛋白的治療模式轉移。
Aducanumab的成功或許會讓人們產生許多疑問：為什麼aducanumab在3期臨床試驗中具有改善認知能力，而其它靶向澱粉樣蛋白的抗體或者BACE抑制劑卻毫無效果？Aducanumab的成功是否意味著“澱粉樣蛋白假說“即將復興？
值得注意的是，雖然多種在研療法靶向澱粉樣蛋白，可是其作用方式卻有區別。雖然有證據支持澱粉樣蛋白在AD病理發生中起到至關重要的作用，但是澱粉樣蛋白引發AD發病的機理沒有預想的那麼顯著，這仍然是研究人員們需要澄清的問題。證明澱粉樣蛋白和AD患者認知能力下降之間的因果關係，關係到“澱粉樣蛋白假說“是否能復興的關鍵因素。
早期診斷及篩查是通往勝利至關重要的一步
在中國，患有阿爾茲海默症的患者人數已經高達1000萬人，撇開澱粉蛋白假說的復興不談，能治癒老年痴呆還言之過早，應對阿爾茲海默症最好的辦法，還是得從早期診斷及篩查著手。
銥磑腦醫生作為國內中樞神經系統精準醫療的領導者，利用國際最先進的人工智能技術及中國人群全腦結構影像樣本數據庫資源，可對核磁共振（MRI）影像數據進行自動分析，定量分析全腦結構，瞬間捕捉組織結構毫米級病變，整個診斷過程只需15分鐘，對臨床輔助診斷具有極高的可靠性。有效應用於各類腦部疾病風險評估及預測，幫助人們提高腦部健康防範意識，降低患病風險。
儘管還沒有藥物能夠治癒阿爾茲海默症，但隨著醫療水平的提高，中樞神經系統疾病終有被攻克的一天。銥磑醫療將積極推動中樞神經系統疾病往“可查”、“可防”、“可控”的方向前進。目前，銥磑腦醫生已與全國一百多家三甲醫院合作，讓國內各地區醫院、患者都能切身感受到腦部早期診斷與篩查技術的實用性，同時提高群眾正確認識中樞神經系統疾病所帶來的危害。
醫療進步最終目的是為了造福人類，這也是銥磑醫療深耕腦部醫療以來一直堅定不移的初心，讓健康伴腦一生。
閱讀更多 DrBrain腦醫生 的文章
