患者：男，因轉移性食管癌就診。
診療經過
2月前，患者感咽喉不適。使用泮托拉唑治療胃食管反流症狀，病情無改善。患者仍有反覆發作的燒心、反流，且進食減少，伴間歇性嘔吐。
吞鋇檢查（圖1A）示：遠端食管和胃食管結合部環周狹窄，長約3-100px，粘膜輪廓不規則，提示食管癌。
2天后PET-CT（圖1B和1C）：發現腫塊伴FDG攝取明顯增加，累及遠端食管和胃食管結合部，縱膈、膈角後和後腹膜均有腫大淋巴結伴FDG攝取明顯增加。左腋下、肺門、氣管旁、氣管隆突下和心包周圍均有淋巴結腫大伴FDG攝取中度增加。
圖1
血生化檢查：白細胞14.5×109/L，血容積37.2%，血紅蛋白132 g/L，癌胚抗原42.3 ng/ml，CA199為383 U/L，血小板、紅細胞、凝血功能、肝腎功能正常。
4天后上消化道內鏡（圖2A）：遠端食管潰瘍性管腔狹窄，並延伸至胃食管結合部，累及範圍距門齒39-1100px，潰瘍基底部有結節狀組織聚集。狹窄經球囊擴張後直徑達12mm（圖2B），內鏡進入胃和十二指腸，外觀正常。
食管內鏡超聲：透壁低迴聲腫塊和多個增大的圓形食管周圍淋巴結，直徑6-19mm（圖2C），另有一圓形胃周淋巴結（直徑20mm）均質低迴聲，高度考慮為癌侵犯（圖2D），未發現肝損害、腹水和胰腺膽管損害。
圖2
根據內鏡超聲結果，臨床分期為T3N2Mx。進一步針刺活檢。
食管腫塊活檢和針刺活檢：增大的胃周淋巴結（圖3A-3D），病理顯示分化差的腺癌，有淋巴結轉移。
圖3
根據病理結果患者的病理分期至少為pT1N1Mx。患者轉診至胃腸腫瘤科。
入院胸部、腹部和盆腔CT示：肺多發小結節，可能為轉移所致。右腎下極有一性質不明強化腫塊。
FOLFOX方案廣泛用於食管胃結合部癌的一線治療，且該患有吞嚥困難，可能需要進行放療緩解症狀。FOLFOX聯合放療有效且毒副作用相對較低，因此該患接受了FOLFOX化療。
2個療程FOLFOX治療後，吞嚥困難加重，加入三維適形放療，靶向原發灶和受累的腹部淋巴結。因為放射區域較大，且缺少高劑量放療的明確獲益，故計劃給予45Gy放療劑量。儘管放療劑量適中，患者仍出現需要住院治療的3級食管炎。
FOLFOX和放療後再行胸、腹和盆腔CT檢查：食管壁厚度減少，縱膈和後腹膜淋巴結消失，提示治療有反應。
3個月後隨訪
PET-CT顯示疾病進展，包括多個肝、肺和腎上腺轉移，鎖骨上淋巴結、雙側肺門、縱膈、後腹膜和盆腔淋巴結轉移（圖1D和1E）。
由於患者對初始化療和放療拮抗，二線化療作用有限，所以患者進行分子遺傳學檢查。
腫瘤DNA的單核苷酸多態性（SNP）顯示：PIK3CA存在突變（c.1624G→A[p.Glu542Lys]）（圖4A）。FISH顯示HER2和EGFR（圖4B）沒有擴增，但MET（圖4C）有擴增，比例為25：1。
圖4
疾病診斷：低分化的轉移性食管腺癌，伴MET擴增和PIK3CA突變。
患者參加MET小分子酪氨酸激抑制劑治療的臨床試驗，隨訪PET-CT顯示治療響應明顯，肝臟、腎上腺、肺和淋巴結轉移消失（圖5）。
圖5
患接受MET抑制劑治療4年，影像學顯示自治療的第8個月起病情完全緩解。
討論
該患者為遠端食管癌並延伸至胃食管交界處，有淋巴結受累。使用化療的療效有限，因此考慮研究性治療手段。分子遺傳學檢查顯示PIK3CA突變和MET擴增。
PIK3CA突變在乳腺癌中報道較多，與較好預後有關，其能影響曲妥珠單抗的療效。還有研究發現小部分EGFR突變肺癌患者也有該突變，對EGFR抑制劑治療拮抗。有報道顯示食管癌中PIK3CA突變發生率6-10%，不過當時還沒有PIK-3激酶治療食管癌的數據。
原癌基因MET編碼酪氨酸激酶受體。MET的分子異常很多，基因擴增是最常見引起結構性活化的機制，導致癌細胞增殖。伴有MET擴增的癌症，特別是食管胃結合癌，通常具有高度侵襲性。
小分子MET抑制劑能殺死伴有MET擴增的胃癌細胞株，說明MET擴增是驅動癌症發生的分子改變。雖然該患同時有PIK3C突變和MET擴增，但目前尚無PIK3CA突變作為預測標誌的數據，故患者參加了MET小分子酪氨酸激抑制劑治療的臨床研究。
食管胃結合癌的中位生存不足1年，但該患者使用MET抑制劑治療已超過4年。起初醫生擔心PIK3CA突變會影響MET抑制劑的療效，不過該患者的PIK3CA突變沒有影響治療反應。該患對MET抑制劑治療反應的模式提示， MET是關鍵的食管癌驅動基因。
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