患者：男，因转移性食管癌就诊。
诊疗经过
2月前，患者感咽喉不适。使用泮托拉唑治疗胃食管反流症状，病情无改善。患者仍有反复发作的烧心、反流，且进食减少，伴间歇性呕吐。
吞钡检查（图1A）示：远端食管和胃食管结合部环周狭窄，长约3-100px，粘膜轮廓不规则，提示食管癌。
2天后PET-CT（图1B和1C）：发现肿块伴FDG摄取明显增加，累及远端食管和胃食管结合部，纵膈、膈角后和后腹膜均有肿大淋巴结伴FDG摄取明显增加。左腋下、肺门、气管旁、气管隆突下和心包周围均有淋巴结肿大伴FDG摄取中度增加。
图1
血生化检查：白细胞14.5×109/L，血容积37.2%，血红蛋白132 g/L，癌胚抗原42.3 ng/ml，CA199为383 U/L，血小板、红细胞、凝血功能、肝肾功能正常。
4天后上消化道内镜（图2A）：远端食管溃疡性管腔狭窄，并延伸至胃食管结合部，累及范围距门齿39-1100px，溃疡基底部有结节状组织聚集。狭窄经球囊扩张后直径达12mm（图2B），内镜进入胃和十二指肠，外观正常。
食管内镜超声：透壁低回声肿块和多个增大的圆形食管周围淋巴结，直径6-19mm（图2C），另有一圆形胃周淋巴结（直径20mm）均质低回声，高度考虑为癌侵犯（图2D），未发现肝损害、腹水和胰腺胆管损害。
图2
根据内镜超声结果，临床分期为T3N2Mx。进一步针刺活检。
食管肿块活检和针刺活检：增大的胃周淋巴结（图3A-3D），病理显示分化差的腺癌，有淋巴结转移。
图3
根据病理结果患者的病理分期至少为pT1N1Mx。患者转诊至胃肠肿瘤科。
入院胸部、腹部和盆腔CT示：肺多发小结节，可能为转移所致。右肾下极有一性质不明强化肿块。
FOLFOX方案广泛用于食管胃结合部癌的一线治疗，且该患有吞咽困难，可能需要进行放疗缓解症状。FOLFOX联合放疗有效且毒副作用相对较低，因此该患接受了FOLFOX化疗。
2个疗程FOLFOX治疗后，吞咽困难加重，加入三维适形放疗，靶向原发灶和受累的腹部淋巴结。因为放射区域较大，且缺少高剂量放疗的明确获益，故计划给予45Gy放疗剂量。尽管放疗剂量适中，患者仍出现需要住院治疗的3级食管炎。
FOLFOX和放疗后再行胸、腹和盆腔CT检查：食管壁厚度减少，纵膈和后腹膜淋巴结消失，提示治疗有反应。
3个月后随访
PET-CT显示疾病进展，包括多个肝、肺和肾上腺转移，锁骨上淋巴结、双侧肺门、纵膈、后腹膜和盆腔淋巴结转移（图1D和1E）。
由于患者对初始化疗和放疗拮抗，二线化疗作用有限，所以患者进行分子遗传学检查。
肿瘤DNA的单核苷酸多态性（SNP）显示：PIK3CA存在突变（c.1624G→A[p.Glu542Lys]）（图4A）。FISH显示HER2和EGFR（图4B）没有扩增，但MET（图4C）有扩增，比例为25：1。
图4
疾病诊断：低分化的转移性食管腺癌，伴MET扩增和PIK3CA突变。
患者参加MET小分子酪氨酸激抑制剂治疗的临床试验，随访PET-CT显示治疗响应明显，肝脏、肾上腺、肺和淋巴结转移消失（图5）。
图5
患接受MET抑制剂治疗4年，影像学显示自治疗的第8个月起病情完全缓解。
讨论
该患者为远端食管癌并延伸至胃食管交界处，有淋巴结受累。使用化疗的疗效有限，因此考虑研究性治疗手段。分子遗传学检查显示PIK3CA突变和MET扩增。
PIK3CA突变在乳腺癌中报道较多，与较好预后有关，其能影响曲妥珠单抗的疗效。还有研究发现小部分EGFR突变肺癌患者也有该突变，对EGFR抑制剂治疗拮抗。有报道显示食管癌中PIK3CA突变发生率6-10%，不过当时还没有PIK-3激酶治疗食管癌的数据。
原癌基因MET编码酪氨酸激酶受体。MET的分子异常很多，基因扩增是最常见引起结构性活化的机制，导致癌细胞增殖。伴有MET扩增的癌症，特别是食管胃结合癌，通常具有高度侵袭性。
小分子MET抑制剂能杀死伴有MET扩增的胃癌细胞株，说明MET扩增是驱动癌症发生的分子改变。虽然该患同时有PIK3C突变和MET扩增，但目前尚无PIK3CA突变作为预测标志的数据，故患者参加了MET小分子酪氨酸激抑制剂治疗的临床研究。
食管胃结合癌的中位生存不足1年，但该患者使用MET抑制剂治疗已超过4年。起初医生担心PIK3CA突变会影响MET抑制剂的疗效，不过该患者的PIK3CA突变没有影响治疗反应。该患对MET抑制剂治疗反应的模式提示， MET是关键的食管癌驱动基因。
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