2020-03-03 09:36:00 找藥寶典

2月19日，Immutep公司宣佈，其在研的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）與PD1單抗聯用，在2期試驗中取得積極的研究結果。

·一線治療晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者，ORR（客觀緩解率）達到47%。

·二線治療頭頸鱗癌患者，ORR達到33%。

·無論患者的PDL1表達如何，該方案都可見效。

LAG-3：腫瘤的另一個“免疫剎車”

LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一種免疫檢查點受體蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞。LAG3主要通過與配體MHC II分子的結合，下調T細胞的活性。同時，LAG3也可增強調節性T細胞（Treg）的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG3，可解除對T細胞的抑制，增強機體免疫應答。於是，LAG-3調節劑被研發，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，屬於LAG-3調節劑的一種。

在多種癌症類型中，如黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌等，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)表達LAG-3，這與癌細胞侵略性的臨床特徵相關聯。而阻斷LAG-3則可以逆轉以上的抑制作用，恢復CD8+T細胞增殖和活性，並減少調節性T細胞數量；而且還提高了T細胞免疫應答的敏感度。同時再阻斷PD-1，免疫反應會協同性增強，抑制腫瘤。

TACTI-002研究：IMP321聯合PD1治療肺癌及頭頸鱗癌療效出色

這項名為TACTI-002研究為單臂II期試驗，分為三個部分：

A部分：一線治療晚期NSCLC患者；

B部分：二線治療既往PD1耐藥的NSCLC患者；

C部分：二線治療晚期頭頸鱗癌患者（既往未接受過免疫治療）。

所有入組的患者都接受IMP321（首8個週期為30mg，2週一次；之後為3週一次）聯合PD1單抗K藥（200mg，3週一次）治療。官網公佈了A和C的結果

結果顯示，在17例NSCLC患者中，該方案一線治療的總體ORR為47%，治療有效的患者至數據截取時都未出現進展。59%的患者仍在接受該方案治療，中位PFS（無進展生存期）未達到。我們知道，K藥單藥一線治療PDL1無選擇的NSCLC患者ORR大約為20%，在聯合了IMP321後，療效得到提高。

根據PDL1表達進行亞組分析，無論PDL1表達如何都可以看到獲益，8例有效的患者中有5例PDL1表達＜50%。ORR在PDL1高表達（≥50%）患者中達到了75%。

在18例頭頸鱗癌患者中，IMP321+K藥的ORR達到33%。未出現新的安全性事件。

除了TACTI-002研究，IMP321在其他癌種也有數據報道。

該I期試驗共納入15例激素受體陽性的晚期乳腺癌患者（67%接受過激素治療），分別在第1、8、15天接受紫杉醇，第2、16天聯合Eftilagimod alpha皮下注射6 mg（6例患者）和30 mg（9例患者），持續6週期；無疾病進展的患者將每一個月接受一次 Eftilagimod alpha單藥，最多12次。

結果顯示，聯合用藥不僅增加了體循環的單核細胞、樹突狀細胞和CD8 T細胞數量，還提高其免疫活性和時間。ORR為47%，DCR為87%。

②聯合K藥治療PD1耐藥的黑色素瘤患者

該I期試驗納入了經三個週期K藥治療後未完全緩解或病情發展的患者，用2 mg/kg K藥聯合1 mg、6 mg或30 mg IMP321每兩個星期一次，持續6個月。結果顯示，入組的18例患者中，沒有因為副反應退出治療的患者。ORR為50%，包括1例既往K藥治療後進展的患者達到完全緩解。

全球LAG-3調節劑發力，免疫治療新靶點崛起

除了IMP321，全球還有多個LAG-3調節劑正在研發。

1. Relatlimab （BMS-986016）

由BMS研發，是一個LAG-3單抗。在一項I/IIa期臨床試驗中，共納入了經PD1/PDL1單抗治療後進展的68例黑色素瘤患者，使用Relatlimab+PD1單抗O藥（納武利尤單抗）。其中46%患者的既往治療線數≥3。61例可評估患者中，ORR是11.5%，包括1例完全緩解（CR）及6例部分緩解（PR）。分層分析，LAG3表達≥1%患者的ORR是LAG3＜1%的3.5倍，差距顯著。