02.23 乳腺癌内乳区淋巴结诊疗的研究进展

单位：山东大学附属山东省肿瘤医院乳腺病中心外科三病区

内乳区淋巴结（IMLN）和腋窝淋巴结（ALN）均为乳腺癌转移的第一站淋巴结，其转移状况是确定分期和制定治疗方案的重要依据之一。缺乏评估IMLN 状况的微创诊断技术常导致患者治疗不足或治疗过度。内乳淋巴结清扫术作为乳腺癌扩大根治术的重要构成部分，曾是获取IMLN转移状况的主要手术方式。随着前哨淋巴结活检术（SLNB）的不断完善，内乳区前哨淋巴结活检术（IM-SLNB）可以最小的风险评估IMLN转移状况。近年来，随着放疗技术的不断发展，患者IMLN 放疗后生存获益日渐凸显，使得针对IMLN转移状况的诊断技术和内乳区淋巴引流规律的相关研究逐渐成为乳腺癌领域的热点问题。本文将对乳腺癌内乳区淋巴结诊疗的相关研究进行综述。

1.IMLN 转移及复发

1.1 IMLN 转移

IMLN 的总转移率为 18% ～33% ，且大都伴有ALN 转移，但有2%～11%患者仅存在IMLN 转移而无ALN 转移。Huang 等对2 269 例乳腺癌患者进行回顾性分析发现，IMLN 转移状况与ALN 转移情况、年龄、肿瘤位置均有关（均P<0.05），而与肿瘤大小无关（P>0.01）。该研究中的 IMLN 转移率随 ALN 转移数目的增多而增高，而与年龄成反比，年龄越高转移率越低，肿瘤位于内象限患者的IMLN 转移率显著高于外象限者。Coombs等研究结果显示，乳腺癌患者的淋巴管侵犯更易导致IMLN 转移（P=0.032）。

1.2 IMLN 复发

ALN 的复发率为0.5%～3.0%，锁骨上下区淋巴结的复发率最高为2.0%，IMLN 复发率较低。Cranenbroek 等对5 912 例乳腺癌患者进行回顾性分析发现，仅6 例患者出现IMLN 复发。Chen 等对8 867 例乳腺癌患者进行随访研究，结果显示IMLN 复发率为1.5%（133/8 867），该研究中IMLN 复发后患者的中位生存时间为42 个月，5 年生存率为30%，原发肿瘤的大小和受体状态是影响IMLN 复发后患者生存率的重要因素。

2.IMLN 区域处理

2.1 IMLN 清扫术

IMLN解剖位置较深，而且通常体积较小（直径<0.5 cm），目前乳腺钼靶检查、B 超、CT、MRI 和 PET-CT 等检查敏感性均无法满足临床要求。因此，上世纪50 年代采用的IMLN 清扫术仍是目前获取IMLN 转移状况的重要数据来源。Veronesi 等报道了一项30 年前瞻性随机对照试验的随访结果，显示乳腺癌扩大根治术与根治术相比，两者总生存率差异无统计学意义（HR=0.98，95%CI 为0.83～1.17，P=0.859），而沈镇宙等对中国患者20 年随访研究发现，乳腺癌扩大根治术与同期施行的改良根治术相比，Ⅰ期患者的总生存率无显著性差异（82.46% vs. 74.37%，P>0.05），而Ⅱ期（63.32% vs. 35.12%）、Ⅲ期（37.34% vs. 23.51%）的总生存率显著提高（均P<0.01）。值得指出的是，因国外行乳腺癌扩大根治术时代尚未进行全身辅助治疗，多数患者较早地出现远处转移（总生存期较短），而中国因乳腺癌扩大根治术开展较晚，已开展了患者的全身辅助治疗，使得乳腺癌扩大根治术时局部区域处理能够转化为生存获益。在分子分型时代，随着全身治疗的普遍应用，IMLN 局部区域处理的意义值得重新深入思考。

2.2 内乳淋巴引流区放疗

目前，针对IMLN 的治疗主要为内乳区放疗。随着放疗技术的进步，内乳区放疗对乳腺癌患者生存获益的提高受到越来越多的重视。Ⅰ～Ⅲ期具有IMLN 高危转移因素的乳腺癌患者在行内乳和锁骨淋巴引流区放疗后进行生存获益影响的评估。Budach 等对EORTC 试验（n=4 004）、MA.20 试验（n=1 832） 和法国试验（n=1 334）3 项临床试验的 Meta 分析显示，在全乳和胸壁放疗的基础上，增加内乳和锁骨淋巴引流区放疗可显著提高患者10 年总生存率（HR=0.88，95%CI 为0.78～0.99）和10 年无病生存率（HR=0.86，95%CI 为0.78～0.95）。DBCG-IMN 试验将ALN阳性的1 492 例右侧乳腺癌（行内乳区放疗）和1 597例左侧乳腺癌（未行内乳区放疗）患者进行对比，8 年随访研究显示内乳区放疗可显著提高患者的总生存率（HR=0.82，95%CI 为0.72～0.94，P=0.005），并降低死亡率（HR=0.85，95% CI 为 0.73～0.98，P=0.03）。因此，NCCN 乳腺癌临床实践指南（2017 年版）推荐ALN≥4 枚阳性患者行胸壁、内乳及锁骨淋巴引流区放疗，ALN 为1～3 枚阳性患者强烈考虑行内乳区放疗。目前，内乳区放疗的指征主要根据影响IMLN 的高危转移因素，但有IMLN 高危转移因素的患者并不能证明IMLN 转移，而无IMLN 高危转移因素的患者也无法排除转移。上述EORTC、MA.20、法国试验以及DBCG-IMN 试验的入组标准仅选择具有高危转移因素的患者，而无IMLN 病理评估，导致一部分患者治疗不足或治疗过度。尤为重要的是应考虑内乳区放疗对心脏的近期和远期不良反应，准确掌握内乳区的放疗指征。依据患者IMLN 组织学诊断显然优于选择仅具有高危转移因素者。因此，通过评估乳腺癌患者的IMLN 转移状况，可制定更为精准的放疗计划，指导个体化放疗。

2.3 IM-SLNB

乳腺癌外科治疗的理念已从最大的、可耐受的局部区域处理转向最小的、有效的局部区域治疗。腋窝前哨淋巴结活检术（A-SLNB）目前已成为乳腺癌临床ALN 阴性患者的标准处理模式，随着SLNB 技术的不断进步，IM-SLNB有望成为评估IMLN 转移状况的微创诊断技术。目前，临床上应用的传统示踪剂注射技术包括浅表（皮内、皮下、乳晕区）和腺体内（瘤周）注射，而不论选择哪种注射技术，均可获得较高的腋窝前哨淋巴结（ASLN）检出率（>95%）。但是，应用传统注射技术获得的IMLN 检出率较低，为0～37%（平均为13%），限制了IM-SLNB 的广泛开展。Qiu等采用新型注射技术将示踪剂注入乳晕周围腺体内，同时通过增加注射部位（由传统的一处注射增加为6 点和12 点位的两处注射）和注射剂量（剂量≥0.5 mL/ 处）提高局部张力，结果显示与传统注射技术相比，新型注射技术获得的IMLN 检出率显著提高（71.1% vs.15.5%，P<0.001）。该技术的出现，初步解决了IMLN 检出率较低的问题，为IM-SLNB 的广泛应用提供了技术支持。

由于乳腺癌扩大根治术的摒弃，已无法直接验证新型注射技术引导下IM-SLNB 的准确性及假阴性率等相关指标。因此，在开展IM-SLNB 之前，需要对内乳区淋巴引流规律进行系统性的研究，以明确新型注射技术引导下IM-SLNB 是否可准确评估IMLN 转移状况。

3.内乳区淋巴引流规律的研究与验证

3.1 内乳区淋巴引流规律的解剖学研究

乳腺淋巴引流途径主要分为腋窝和内乳两条途径，同侧ALN 引流乳腺75%淋巴液，而剩余25%淋巴液由IMLN 引流。Suami 等对24 例离体乳腺进行淋巴引流规律的研究，利用过氧化氢使淋巴管膨胀， 注入氧化铅混合物造影剂后行X 线显像，观察淋巴引流情况。该研究发现乳腺的淋巴引流系统分为浅表和深部淋巴系统，浅表淋巴系统起自乳房皮肤和乳腺小叶间的毛细淋巴管网及淋巴管丛而引流至腋窝，而深部淋巴系统除了向腋窝引流外，还可从乳腺深部腺体引流至IMLN 及胸肌间淋巴结，两个系统的淋巴管之间无交通支。因该研究着重于腋窝淋巴引流，未能全面而准确的探索内乳区淋巴引流规律。

免疫组织化学技术的发展也为乳腺癌淋巴引流规律的研究提供了新思路。D2-40 单克隆抗体的敏感性和特异性在目前的淋巴管内皮标记物中最佳， 通常用于标记组织中的淋巴管。Uchimoto 等对 1 例女性患者的乳腺标本行全乳腺连续切片，使用D2-40 抗体进行淋巴管染色，发现真皮和皮下的淋巴管密度较乳腺腺体少，皮下的淋巴管网由稀疏纤细的淋巴管组成，而腺体中淋巴管密度最高的部位为腺体基底部，腺体内的淋巴管网则由密集粗大的淋巴管组成。

3.2 内乳区淋巴引流规律的验证研究

目前，ASLN 引流规律已经证实，即ASLN 不仅引流肿瘤区域的淋巴液，而且引流整个乳腺的淋巴液， 乳腺任何部位注射示踪剂，均可准确地进行 A-SLNB。基于 ASLN 淋巴引流规律，Cong 等认为，ASLN 不仅引流肿瘤区域的淋巴液，而且引流整个乳腺的淋巴液，即新型注射技术引导下IM-SLNB 可准确评估乳腺癌IMLN 转移状况，并针对该假说进行了验证研究。该验证研究将荧光示踪剂吲哚菁绿（ICG）注射瘤周腺体内，采用新型注射技术注射核素示踪剂，观察不同注射部位和注射不同示踪剂是否可引流到相同的 IMSLN，结果显示 IMSLN 总检出率为71.8%（155/216），其中127 例患者的核素示踪剂和ICG 引流到同一IMSLN，统计分析显示核素示踪剂和ICG 在IMSLN 检出方面具有较好的相关性和吻合度（rs=0.836，κ=0.823，均 P<0.001），该结果初步证实了新型注射技术的准确性。同时该研究发现，所有阳性的IMSLN 均位于第二肋间（61.1%）和第三肋间（38.9%），与既往乳腺癌扩大根治术中的IMLN 常见转移部位一致，间接验证了新型注射技术引导下 IM-SLNB 的准确性。

基于99mTc 标记的低分子右旋糖酐具有淋巴结多级显像的能力，曹晓珊等通过新型注射技术将该示踪剂注射健侧乳腺腺体内，注射示踪剂后行连续动态显像观察，将首枚显像的 IMLN 定义为 IMSLN， 结果显示 IMSLN 检出率为 73.3%（22/30），显像的IMSLN出现在第一、二、三、四肋间的比例分别为13.6%、27.4%、54.5%和4.5%。随着时间的延长，可以发现自IMSLN 引流出的淋巴液，逐渐流向下一级淋巴结。该研究从生理学角度初步证实了IMSLN 的准确性，为新型注射技术引导下IM-SLNB 提供了生理学支持。

IMLN 是乳腺癌重要的转移途径之一，也是确定分期和制定治疗方案的重要依据。单纯依靠ALN分期选择辅助治疗方案尚不全面，综合考虑ALN和IMLN 分期可为乳腺癌患者的治疗提供更为可靠的依 据。乳腺癌内乳区淋巴引流规律的相关研究已初步证实，新型注射技术引导下IM-SLNB 可准确地评估 IMLN，从而为乳腺癌患者制定个体化的治疗方案。随着对内乳区淋巴引流规律的深入研究，IMLN可以与ALN 一样，建立完善的诊疗规范和技术体系。

节选自：中国肿瘤临床2017 年第44 卷第21 期