編前語

一位分別在腫瘤科和呼吸與危重症醫學科待過、長扎基層一線的呼吸醫生，不僅在國際上率先提出了「重症肺癌」的概念，還接連提出「癌肺同治」「PS 評分具有可逆性和波動性」「抗腫瘤藥物升降級」「全身治療和局部治療並重」等具有指導性意義的治療策略。促使他做這些研究的動機究竟是什麼？呼吸醫生在面對肺癌患者時面臨的最大難題在哪裡？他想要對同行說些什麼？在廣州醫科大學附屬第一醫院，《呼吸界》記者與周承志教授進行了面對面的交流。

「晚期肺癌已從單純的化療時代進入了綜合治療時代，而重症處理是肺癌全程管理中的關鍵一環」

肺癌常見的危重症分為兩大類，一類是肺癌本身所致的症狀，包括出血、栓塞、壓迫、顱內高壓、骨折、截癱及腫瘤所在相應器官急性功能衰竭等；

現階段肺癌的治療手段除了針對腫瘤本身的治療，還有各種支持技術，以及二者兼而有之的綜合治療技術。近十餘年來，一些效果好、毒性低的系統性治療手段，如基因靶向治療、抗血管生成治療和免疫治療先後問世，晚期肺癌從單純的化療時代進入了個體化綜合治療時代。在過去，大家往往認為已經沒有搶救意義的、完全不能夠耐受系統性抗腫瘤治療的重症肺癌患者，可能通過各種支持治療手段，改善功能狀態評分（performance status，PS），使患者可以正常耐受化療，免疫治療的不良反應，從而有可能延長几個月甚至到幾年的生存時間。所以，我們把這種重症的肺癌系統地提煉出了一段概念性的文字來方便大家理解，關於「晚期重症肺癌」的概念，是我們率先在國際上提出來的，它不是指「終末期肺癌」，而是指因疾病本身各種相關原因、或者在應用抗腫瘤藥物後所導致的患者PS 評分階段性的處於2-4分，但是存在極大可能性能夠從現有的系統性抗腫瘤治療手段中獲益的的ⅢB、ⅢC及Ⅳ期肺癌患者。

所謂終末期的肺癌患者，可能是經過很多治療手段之後病情加重了，實際上可能很多藥物都用過了，這個時候已經沒有什麼治療手段可以控制腫瘤，即使通過積極搶救等治療手段把病情暫時穩定，但腫瘤繼續進展，已經沒有藥物去對付，這種叫終末期。我們所說的重症，更多是指初診患者，或者診斷之後還有很多藥物沒有用過，比如化療、免疫治療等抗腫瘤藥還沒有嘗試過，他還有很多機會，可以從現在已有的這些抗腫瘤的治療手段中獲益，可能延長患者的生存時間。所以這兩個概念我們應該把它區別開來對待。

面對晚期重症肺癌的患者，許多科室都不願意接收，這是臨床上客觀存在的現象。「晚期重症肺癌」常見於肺癌初診時伴有急性併發症，如大氣道堵塞、大量胸腔或心包積液、大咯血或合併急性呼吸系統疾病，如重症肺炎，肺動脈栓塞等，由於急性重症狀態患者往往暫時不適合接受系統性抗腫瘤治療；常見於肺癌合併慢性心肺疾病，如COPD、間質性肺病、慢性心功能不全等，由於原慢性疾病的漸進性加重過程導致對肺癌的診療不及時，初治時PS評分就很差；常見於應用抗腫瘤藥物後所導致的嚴重不良反應使患者PS評分急速轉差，如化療所導致的骨髓抑制合併嚴重感染，TKI所致的間質性肺病，免疫治療所致的重要臟器免疫損傷（免疫性肺炎等）。所以，從它本身常見併發症、合併症所涉及的多學科而言，晚期重症肺癌的重症處理顯然就是肺癌全程管理中的關鍵一環。

「只是通過簡單的PS評分去鑑別這類病人能不能接受腫瘤化療或者免疫治療，就太粗淺了！」

「PS評分具有可逆性、波動性」這個診療理念，是基於近年來的臨床實踐提出的。2012年當時我還在做主治醫生，是一線接觸臨床病人最多的時候。之前我雖然讀的是呼吸學科，但後來又因為醫院學科建設原因到了腫瘤科工作有5年多時間，之後再回到呼吸與危重症醫學科，回到重症病房。由於多了一些交叉學科的臨床科室經驗，回來後我們就發現，原來很多在腫瘤科不能治療的重症肺癌患者到了呼吸與危重症醫學科這邊，我們通過各種支持治療手段，可以看到完全不一樣的結果。比如，呼吸機就可以用在肺癌方面發揮很多的作用。同時我們有全國交叉學科方面的優勢，於是在臨床實踐中，我的頭腦裡就不斷出現這種提醒的聲音，要用呼吸與危重症醫學科的一些支持治療手段去治重症肺癌的病人。因為腫瘤（實體瘤）的治療十分強調PS評分（即生活狀態評分），一般認為2分以上，以前甚至2分的都不能化療。後來因為有低毒的化療，2分是可以化療。而現在3-4分的，按照指南的觀念仍然是不能化療及免疫治療。

那麼我們往往只是通過簡單的一個PS評分去鑑別這一類病人能不能接受腫瘤化療或者免疫治療，就太粗淺了。通過我們的臨床治療，發現PS評分完全可以改善。這個病人現在PS評分3分甚至4分，並不是說意味著以後永遠是3分4分，通過相應的支持治療可以改善PS評分，所以我們提出了「PS評分具有可逆性」，就是可以把它改變回來，得到改善之後再控制併發症和其他相應合併症處理，就能處理得很好。但在這個過程中，有一部分的患者，如COPD患者的PS評分就具有一定的波動性為特徵，所以最終我們定義為「PS評分具有可逆性和波動性」，這是我們提出的對待晚期重症肺癌患者的一個診療策略。根據臨床實踐針對這部分患者做了分類：

臨床常見PS評分具有「可逆性」的患者：

●合併大量心包積液、胸腔積液的初治患者；

●大氣道阻塞經局部治療效果較佳的初治患者。

臨床常見PS評分具有「波動性」的患者：

●合併COPD等慢性呼吸、心血管系統疾病的患者；

●合併大量心包積液、胸腔積液的復治患者；

●大氣道阻塞經局部治療效果一般或復發的患者。

「巧妙地用低毒的藥物，聯合用藥，對他進行『癌肺同治』，使這位本來只能採取最佳支持治療的患者又活了3年多的時間」

在重症肺癌的臨床管理上，我們提出一箇中心、兩個基本點和六個治療理念和策略。前面講的關於PS評分是其中的一個理念。所謂一箇中心，就是在診療策略上強調儘可能實現微創化動態監測靶點及療效。兩個基本點是：必要時通過呼吸等各種支持治療來實現抗腫瘤治療，儘可能將每一個藥物的作用發揮盡致，儘可能將每一個對患者有用的藥都用到。簡單理解就是「藥盡其用」和「用盡其藥」。而具體到六個治療理念和策略，分別是聯合治療、交替用藥、治療全局觀、PS評分具有可逆性和波動性、抗腫瘤升降級策略和癌肺同治。在臨床實踐中，我們也取得了不錯的效果。

病例

鄧某，男，59歲，因「咳嗽、氣促半年餘，加重2周」於2012年1月19日入院（呼吸感染病區）。

7年前確診COPD長期於澳門地區家庭醫生診治，由於COPD病史而忽略了症狀加重是肺癌導致，結果因病情明顯加重考慮AECOPD合併雙肺感染，經抗感染治療病情無明顯改善在當地上級醫院經進一步檢查考慮COPD合併肺癌可能，經（腫瘤科）會診認為PS評分太差且無病理支持不宜抗腫瘤治療。

既往史：有糖尿病10餘年，血糖控制可，吸菸30年*2包，已戒菸半年。

查體：半坐臥位，體溫37.3℃，呼吸30次/分，呼吸稍促，SPO2：>95%（3L/min），右肺觸診語顫增強，右上肺叩診呈實音，聽診右肺呼吸音減弱，右肺可聞及少量幹囉音及散在溼囉音。

以下是入院時胸片提示大量心包積液、雙肺門及縱隔腫物合併廣泛的癌性淋巴管炎（當地醫院抗感染治療無效）

超聲所見：半坐臥位心包探査：心包腔內見液性暗區環繞心臟，前心包暗區寬15-19mm，後心包暗區寬22-28mm，左側心包暗區寬24mm，心尖部暗區寬16-24mm，劍突下右室下方暗區寬34mm。雙後胸探査：於左後胸第9至第10肋間肩胛下角線內、外側探及暗區，最大暗區深29mm，內見光點。於右後胸第8至第10肋間肩胛下角線內、外側，距體表18mm探及暗區，最大暗區深 53mm。

超聲提示：大量心包積液聲像。左胸積液（量少，未予定位）右胸積液（標誌點進針23mm）

診斷：1.考慮右中下肺肺癌，並右肺門及縱隔淋巴結轉移，兩肺多發轉移，建議CT進一步檢査。2.左下胸膜增厚粘連。

治療：經驗性抗感染治療+CODP+無創通氣等支持治療。行右側胸腔積液及心包積液置管引流術，胸水沉渣病理：可見數團異形細胞：免疫組化：CK7（+），TTF1 （+）， CK5/6（+），P63 （+）， SPB （+）， vimentin（-），NSE（-）考慮腺癌。心包積液沉渣病理：可見少量核異質細胞

2012年1月21日，這位患者經胸水及心包積液引流後能平臥5到10分鐘。病理出來後，支纖鏡報告：(右中間支氣管)送檢支氣管粘膜中可見數團異型細胞，免疫組化，CK7 (+) ， TTF-1 (-) , CK5/6 (+) , SPB個別細胞(+) , P63 (-),組織改變及免疫組化考慮為腺癌。組織標本：細胞總數及腫瘤細胞比例未達標，EGFR突變陰性結果僅供參考。補充報告：血EGFR突變陰性，胸水EGFR突變陰性。

修正診斷

1.右肺腺癌（cT4N3M1b雙肺、心包、胸膜，Ⅳ期，PS3分，EGFR突變陰性）；2.慢性阻塞性肺疾病；3.2型糖尿病；4.慢性腎功能不全（失代償期）？

病人轉入呼吸腫瘤病區。

治療方案該選擇？我們停止了抗感染治療，繼續間斷無創通氣+積極控制COPD等支持治療。考慮現階段主要矛盾為腫瘤問題，該如何選擇抗腫瘤用藥？綜合考慮後選擇了安維汀：300mg，D1；培美曲塞：800mg，D2。下圖是一個療程後的胸片對比：

再次診斷顯示：右肺腺癌（cT4N3M1b雙肺、心包、胸膜，Ⅳ期，PS2分，EGFR突變陰性）；慢性阻塞性肺疾病；2型糖尿病；（腎功能正常）

下圖為後繼續治療和4療程的改變：1月2日——（4療程）——5月11日

從整個治療過程中，我們採取了聯合及交替用藥的理念，在單藥的基礎上加了培美曲塞，後面患者的PS評分降到2分甚至到1分左右，到第2個療程我們又把卡鉑加上去，又用了3個療程。這位患者4個療程下來，基本上從片子上看完全緩解了腫瘤併發症。後來PS評分降到0-1分，已經接近正常人了，他後面完全可以接受系統的任何抗腫瘤治療。所以到這位患者後來復發的時候，又做了再次活檢，這時活檢取的標本就很多，而且都是陰性的，再次證明他不是靶向人群，靶向藥物對他確實沒用。到最後，這位患者經過放化療，後來活了3年多時間。本來這種病人如果我們當時放棄他的治療，可能就2-3個月病人就沒了。本來按照指南來說他並不適合接受抗腫瘤化療的，但是通過巧妙的應用低毒藥物，通過無創通氣呼吸支持治療，以及COPD的治療，使患者的生命得以延長，而且最後這三年的生活質量還不錯。這種治療理念同時也印證了我們提出的「癌肺同治」的理念。

「藥物使用方面『化療藥物可以升降級』，實在找不到靶點時可考慮『抗血管生成類治療』」

我們說在治療上可以巧妙地採取聯合、交叉用藥的理念和策略，那麼，在使用化療藥物的時候如何做到規範用藥呢？我們說最好是能準確無誤地找到一個靶點，能夠靶向用藥，但如果實在找不到靶點的時候，又怎麼辦呢？

對於PS評分很差的患者，實在找不到靶點的時候，患者又不能接受化療及免疫治療，但是我們通過各種支持治療改善了PS評分之後在接受相應治療。此外，我們還有抗血管生成類治療，這種抗血管生成治療多數情況下是一個搭配治療手段，我們可以把它與其他治療手段相結合，比如跟化療結合，跟免疫結合、跟靶向治療結合才能發揮更好的效果。

「肺癌患者合併COPD診斷及規範治療率低，將COPD控制在穩定期是進行各種抗腫瘤治療的基礎」

所謂「癌肺同治」是指處理肺部其他疾病或併發症與針對腫瘤的治療同等重要。而在真實世界中並非如此。以上文獻顯示當患者肺癌合併COPD時，只有約三分之一的呼吸科醫生診斷了COPD，非呼吸科醫生基本上對COPD視而不見；即使在急性加重期，也只有三分之二的呼吸科醫生想到了針對AECOPD的治療，僅約三分之一 的非呼吸科醫生想到了針對AECOPD的治療。

那麼對於晚期NSCLC合併COPD患者如何抗腫瘤治療呢？GOLD——抗腫瘤治療按照肺癌的指南進行；NCCN——抗腫瘤治療根據PS評分決定。

以下是一些個人的體會：

急性加重期（PS2-4分）：靶向治療+抗血管，化療？免疫治療？

腫瘤為主：COPD治療＋謹慎抗腫瘤；

非腫瘤為主：COPD治療、抗感染、調節免疫；

穩定期：靶向治療±抗血管±化療±放療±免疫治療；

輕、中度（PS1-2分）：COPD治療＋積極抗腫瘤；

重度以上（PS2-4分）：COPD治療＋謹慎抗腫瘤；

應將常規COPD治療貫穿始終：ICS/LABA＋家庭氧療＋康復治療。

這是我們針對肺癌合併COPD患者的抗腫瘤藥物應用的初步推薦，僅提供給大家作為參考。

現有階段腫瘤MDT更多的是腫瘤相關科室的參與。還沒有過渡到對重症肺癌患者進行支持治療，在重症肺癌患者的治療中，除了應該有抗腫瘤的治療隊伍，還應該有非抗腫瘤的治療隊伍加入，這是重症需要關注的，甚至應該是多學科的支持治療和抗腫瘤治療進行有機結合的個體化臨床管理。儘管目前我們對於晚期重症肺癌還很難成系統地去講循證醫學，但未來我們也會不斷致力於各個分散的、比較小的問題逐一釐清概念，從循證醫學的角度逐步完善關於重症的理念。我們也會充分利用交叉學科優勢進行肺癌亞專業建設，圍繞肺癌的全程管理，以建設完善的臨床資料及生物資源庫為基礎，運用各種前沿的技術平臺及分析技術，不斷深入探尋與肺癌發生、發展相關的機制及關鍵環節，研發新的藥物和應用技術，並將研究成果有效地轉化到肺癌臨床（尤其肺癌的早診早治）的個體化綜合處理當中，最終達到不斷降低肺癌發病、改善肺癌患者結局的目標。同時我們也能欣喜地看到，對於這些有治療價值的晚期重症肺癌，在目前抗腫瘤藥物層出不窮、支持技術日新月異的今天，經過及時的搶救性治療，患者可能不僅僅是多活幾個月，甚至可能是多活幾年。

專家介紹

周承志，主任醫師、教授、碩士生導師，廣州醫科大學附屬第一醫院腫瘤中心主任助理、呼吸五區（腫瘤一區）病區主任。兼任中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員，中國醫師協會呼吸分會肺癌工作組委員，中國臨床腫瘤學會（CSCO）患教分會及青年委員會委員，廣東省精準醫學應用學會肺癌分會主委，廣東省胸部疾病協會腫瘤危重症分會主委，廣東省醫學會精準醫學與分子診斷專委會副主委，廣東省醫學會呼吸病學分會肺癌學組副組長。

本文完

本文由《呼吸界》冬雪凝 採寫編輯，Jerry 排版，感謝周承志教授的審閱修改！

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