一、疫苗行業發展史
疫苗是人類醫學發展史上的里程碑，是人類控制傳染病的主要手段，其發展歷程大致可分為幾個階段:
- 1) 萌芽時期:12 世紀中國開始用人痘接種來預防天花，18 世紀英國出現 牛痘接種預防天花的手段，疫苗成為免疫手法進入人類醫學界;
- 2) 第一次疫苗革命:19 世紀末到 20 世紀初，巴斯德通過處理病原微生物 使其失去或減低毒性，發明減毒活疫苗技術，狂犬病疫苗、卡介苗等成 為這一時期的標誌; 20 世紀 60 年代初曾設計採用雞胚細胞減毒，後用改用地鼠腎細胞減毒， 後再採用動物神經外傳代和空斑純化交替篩選的方案。減毒活技術可使 弱毒病毒更均一，特性更穩定;
- 3) 第二次疫苗革命:20 世紀中葉開始，從病原體分離提取具有免疫原性的 蛋白組分製成疫苗，發明了白喉類毒素疫苗和破傷風類毒素疫苗; 以化學的方法提取、純化細菌表面夾膜多糖而製成多糖-蛋白結合疫苗是 20 世紀中葉疫苗發展史中重要的成就之一。如 A 群腦膜炎球菌疫苗、 肺炎 23 價多糖疫苗、Hib 疫苗等均採用多糖蛋白結合方法制成。
- 4) 第三次疫苗革命:20 世紀 70 年代開始，分子生物學的發展使人類可以 在分子水平上對微生物的基因進行操作，發明了基因重組疫苗技術，代 表藥物是乙肝疫苗(酵母和 CHO)、流感疫苗等;
- 5) 第四次疫苗革命:21 世紀後，隨著基因組學的發展，人類開始開發以基 因組為基礎的疫苗發展策略，稱之為反向疫苗學。5 價輪狀病毒疫苗、 流感活疫苗即是通過反向疫苗新技術研製。
二、疫苗分類
疫苗的兩大主要種類，減毒疫苗和滅活疫苗的優缺點對比:
- 減毒疫苗，是有生物活性的疫苗，通過多代繁殖降低其毒力，多具有超 過 90%的效力，保護作用可延續數年。接種後，通過類似自然感染的過 程，在人體內繁殖，使人體主動產生相應抗體。其免疫原性一般很強， 甚至不需要加強免疫，但免疫力差的部分個體可能引起感染。
- 滅活疫苗，是指不具有毒力的疫苗，將細菌或病毒的非複製性抗原注射 進人體引起免疫反應，產生抗體，因此較為安全，但免疫原性也較弱， 通常需要加強免疫。
三、疫苗的研發
新型疫苗研發成本不低於創新藥。疫苗臨床研究遵循與藥物和其他生物製劑 相似的途徑。不同於新藥研發的是，由於疫苗通常適用於健康人群，尤其是 兒童和嬰幼兒，因此相比治療性藥物，疫苗研發的安全性和倫理學方面要求 更高。疫苗研究最重要的內容是評價疫苗抗原在不同年齡、性別、抗體水平 的人群中的應答比例，因此為使研究具有統計學意義，疫苗新品的臨床試驗 通常要求規模更大，時間更持久。
研發週期上，在歐美市場，新藥研發週期一般 10 年以上，同樣創新疫苗從概念到上市整個過程一般也需要 8~12 年(流感疫苗 14 年，HPV 疫苗 23 年，乙肝疫苗 38 年)，其中臨床前研究階段為 1-10 年，臨床試驗 4-7 年，註冊申報等 1 年以上，與新藥研發週期接近。
臨床數量上，新藥臨床研究規模一般在幾百人，而疫苗臨床研究規模要求在 幾千人甚至上萬人，因此疫苗在臨床階段的耗時和費用上比新藥更高。
研發投入上，過去歐美市場一個新型疫苗從立項到上市全部研發投入可 以達到 10 億美金。而隨著疫苗生產技術日趨成熟，已知機理的疫苗品 種逐漸開發殆盡，未來新疫苗研發成本將比 10 億美金更高。
國內市場也是如此，以沃森生物為例，其 Hib 疫苗從研發到上市歷時 6 年; 凍幹 AC 群腦膜炎球菌多糖結合疫苗從 2003 年到 2009 年，研發歷時 6 年; 北京民海的 13 價肺炎疫苗 2010 年進入臨床申報，2019 年才申報生產，研 發歷時 9 年。
四、與新藥的回報率對比:成熟市場淨利率不亞於新藥
從國際疫苗巨頭的盈利能力看，疫苗產業具備生物藥高利潤率的特點。GSK 與賽諾菲的疫苗業務淨利率分別達到 29%、32%的水平，對標國外創新藥企 業平均 30%的淨利率水平，基本相當。
但與創新治療性藥物不同，疫苗業務毛利率更低，銷售費用率更低。這主要 與疫苗銷售模式有關，歐美成熟市場中，由於商業保險的強勢地位，商業保 險是疫苗最大的支付方，大約佔 2/3，剩餘為 CDC 政府採購，零售市場佔比 很低。以美國市場為例，兒童疫苗 CDC 採購價相比於市場零售價有 9%-60% 的折價率(折價率中位數為 35%)，成人疫苗 CDC 採購價相比於市場零售 價有 27%-61%的折價率(折價率中位數 43%)。因為類似於藥品中的“帶 量採購”，疫苗企業的銷售費用幾乎全部轉化為低出廠價——折價率與創新藥銷售費用率相當。
疫苗產品前期高研發投入、後期低生產成本的特點，規模化、集約化生產的 企業才能夠享受到與創新藥近似的淨利率水平。
五、疫苗市場規模
中國疫苗行業總產值低於全球平均，以及發達國家水平。2018 年全球疫苗 市場規模為 360 億美元，較 2017 年增長 6.8%。其中美國以 119 億美元的 市場規模佔據 33%的份額，也是全球最大的疫苗市場。排名第二為歐洲市場。 2018 年中國疫苗市場規模僅 276 億元，即約 40 億美元，同比增長 9%，佔 全球疫苗市場規模的 11%，總規模與日本、印度與南美市場屬於同一量級。
但從滲透率的角度，美國人均疫苗消費 36 美元/年，日本 21 美元/年，歐洲 14 美元/年，全球平均 4.7 美元/年，而中國 2.9 美元/年，遠低於全球其他發 達地區。考慮到中外疫苗定價的匯率和人口基數差異，我們認為疫苗市場規 模/GDP 總量指標更能真實反應各國滲透率水平。歐美日等成熟地區疫苗市 場規模/GDP 總量均達到萬 5~萬 6，而中國僅萬 3，同樣低於萬 4 的全球平 均水平。根據 Kalorama Information 預測，2015-2019 年中國疫苗市場複合 增速 7.2%，為全球增速第二，僅次於印度。從疫苗市場規模與 GDP 佔比來 看，我們認為中國疫苗市場總量相比於成熟市場至少存在 2 倍增長空間。
六、疫苗競爭格局
全球疫苗產業史就是一部併購整合史。幾乎任何產業發展到成熟階段都將經 歷行業洗牌、資源向頭部集中。全球疫苗市場經過多年整合，四大疫苗巨頭 GSK、默沙東、輝瑞和賽諾菲幾乎壟斷全球疫苗市場，行業集中度頗高。2017 年 GSK、默沙東、輝瑞、賽諾菲分別佔據全球市場 24%、23.6%、21.7%、 20.1%的份額，合計壟斷約 90%的市場。儘管過去幾年間，全球前四大疫苗 企業之間的排名會隨著新品種放量而略有變化，但總體上前 4 家地位長期穩 固。
在 2000 年之前，由於疫苗研發週期長、投入資金多、風險高，且不具有慢 病治療型藥物長期使用的特點，大部分製藥企業投資疫苗的積極性並不高。 約在 2005 年以後，GSK、輝瑞、賽諾菲、強生、雅培等大型醫藥企業通過 兼併收購等方式紛紛進入疫苗市場，從而推動了疫苗行業的新興發展。
例如，默沙東在 2014 年底收購 New Link 公司的埃博拉病毒實驗性疫苗的全 球商業化權利。賽諾菲於 2014 年與韓國的 SKChemical 公司合作共同開發肺炎球菌結合疫苗。輝瑞於 2009 年以 680 億美元收購在疫苗領域有豐富布 局的惠氏，從而躍升至全球疫苗企業的第一梯隊，後又陸續收購了 Baxter 公司和 RedvaxGmbH 公司，獲得 C 腦疫苗產品 NeisVac- C、森林腦炎疫苗 產品 Tico 和 CMV 疫苗，並於 2015 年 6 月以 1.15 億歐元收購 GSK 旗下兩 大腦膜炎疫苗 Nimenrix 和 Mencevax。GSK 在 2015 年與諾華完成 220 億 美元鉅額資產置換，GSK 將腫瘤業務出售給諾華，並獲得諾華除流感疫苗外 的疫苗業務。
強生集團於 2011 年收購了 Crucell 疫苗公司，該公司的疫苗業務主要來自於 1989 年對瑞士一家血清及疫苗研究所 Berna 的收購。之後公司於 2006 年收 購擁有 MAbstract 技術的開發公司 U-Bisys，同年又與瑞士的 Berna 生物技 術公司合併，成為世界第六大疫苗生產企業。該年末又收購了美國 Berna 的 產品和瑞典 SBL 疫苗公司。
疫苗新貴 CSL 最早是澳洲的本土製藥企業，於 2015 年以 2.75 億美元收購 了諾華的流感疫苗業務，從而進入疫苗行業。2011 年諾華收購了浙江天元 股權，以拓展中國疫苗市場。此外，CSL 與默克保持著長期合作關係，成功從默克引入五價輪狀疫苗、23 價肺炎疫苗、HPV 疫苗及帶狀皰疹疫苗，在 澳洲新西蘭市場進行商業化開發。
從整合路徑上分析，國際疫苗巨頭通過:(1)購買產品專利權;(2)直接 購買控制權的方式，快速擴充產品線。我們認為有兩大因素推動疫苗行業並 購整合、集中度提升，一方面是由於海外市場領土分散，本土疫苗企業有好 的品種但都難以形成統一的銷售網絡，只有通過與大企業合作開發或被兼併 才能把單一品種做大。另一方面是疫苗行業類似於新藥研發，屬於高度資金 密集型，大企業多業務發展，資金實力、抗風險能力，及規模優勢更強。疫 苗產業規模化、集約化經營是最經濟的選擇。
與國際上疫苗產業 CR4 高達 90%形成鮮明對比，截止 2018 年中國有疫苗 批簽發記錄的企業共 59 家，格局非常分散。這與中國疫苗產業進入市場化 階段僅短短 20 年時間有關。
計劃免疫時代，中生集團壟斷全國疫苗的供應。1970-2000 年間是中國計劃 免疫時代，我國在全國範圍內普及兒童免疫計劃，預防接種工作更加科學、 規範。1989 年衛生部將計劃經濟時代的中央防疫處以及六個地方研究所整 合起來，組建成立中國生物製品總公司，即“中生集團”的前身。中生集團 下設北京、上海、武漢、成都、長春、蘭州生物製品研究所，以及昆明生物 製品研究所(簡稱“七大所”)，壟斷著全國疫苗的供應體系，主要以卡介 苗、脊髓灰質炎疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗為主。
資本放開後，疫苗市場經濟時代序幕拉開，民企紛紛湧入。20 世紀 90 年代 以後，國家全面實施擴大免疫規劃， 2002 年起將乙肝疫苗納入兒童免疫計 劃，並擴大接種範圍，計劃免疫疫苗可預防疾病增加到 15 種。與此同時， 國家對疫苗產業准入的行政管制開始放鬆，七大生物製品研究所培養的人才 開始走向市場，民營企業紛紛涉足疫苗領域，外企默沙東、葛蘭素史克、賽諾菲·巴斯德等也進入中國，疫苗市場經濟時代開啟了序幕。2000-2010 年間， 中國疫苗企業的數量從不到 10 家猛增到 46 家，尤其 2012-2013 年左右， 2000s 進入的民企獲得產品批文，行業批簽發數量激增。彼時企業雖數量眾 多，但大部分企業只有單一產品的批簽發，重複生產的情況嚴重。
中國疫苗真正進入市場經濟不到 20 年，產業發展階段相對處於中期。截至 到目前，國內一類苗生產商主要以國企為主，中生集團下六大所和昆明所佔 據國內超過 70%的份額。而二類苗市場中，民營企業是主力軍，佔據約 65% 的市場份額。水痘疫苗和狂犬疫苗等大品種的市場均由民企主導。我們認為 對研發要求更高的二類疫苗，體制靈活、創新能力強的民企優勢更加明顯。
七、國內疫苗上市公司
國內上市疫苗龍頭佈局多年，研發投入逐年增長，創新疫苗步入收穫期。康 泰生物、智飛生物、沃森生物、科興生物從十多年前開始佈局研發，截至 2018 年，康泰生物過去十年(2009-2018 年)累計研發投入 11.86 億元(包括此 前對民海生物的投資);沃森生物累計研發投入 17.27 億元，但包含抗體藥 物研發(2018 年剝離單抗平臺);科興生物、智飛生物、康希諾分別投入 8 億、6.5 億、2.3 億元。未來 2~3 年內隨著多個重磅品種獲批上市，同時研 發管線中的國產創新疫苗也有望陸續報產，行業將迎來高景氣階段。
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