2月17日科技部發言氯喹在治療新冠肺炎的臨床研究中療效顯著，專家組推薦進入診療方案試行第六版中，現在第六版出來了，大家的反應可能是：果然進行了推薦！然後再細看，磷酸氯喹的推薦劑量是：成人每次500mg，每日2次，療程不超過10天。大家可能會有疑問，這個劑量……會不會太大了？
在討論之前，我還有一個疑惑：診療方案中推薦的劑量到底是每次500mg，每日2次，還是每日500mg，分2次給藥？我們姑且先分析一下每次500mg,每日2次的安全性和有效性吧~
先強調一下，目前上市的氯喹藥物基本都是磷酸氯喹，而藥品規格一般以磷酸氯喹計算，所以這裡就涉及到了劑量換算的問題，比如規格是250mg/片的磷酸氯喹，實際相當於150mg的氯喹；那麼500mg的磷酸氯喹相當於300mg氯喹。也就是說，診療方案試行第六版中推薦的劑量實際是氯喹每次300mg，每日2次，療程不超過10天，即總劑量不超過6000mg(即6g)。
接下來，我們看一下磷酸氯喹說明書中的推薦劑量：
磷酸氯喹的說明書推薦劑量
可以看到，從每日最大量來說，試行第六版中推薦的氯喹日劑量並沒超過最大量；從總劑量來說，推薦劑量也沒超過說明書推薦的氯喹總劑量。
有研究顯示，氯喹最需關注的嚴重不良反應主要是視神經毒性，主要表現為黃斑視網膜病變，這取決於累積劑量而不是每日劑量，並且可以通過定期目視監測來防止永久性損傷[1-3]。而累積劑量可以通過氯喹總劑量來估算，如果使用療程不超過10天的話，安全性還是可控的。
另外，氯喹的中毒致死量為50mg/kg，如果按照成人體重60kg來算，中毒量為3000mg，而當前推薦的日劑量為600mg，遠低於上述劑量，所以也是相對安全的。
不過值得注意的是，氯喹在體內組織廣泛分佈，在肝、脾、腎、肺中的濃度高於血漿濃度200~700倍，在腦組織及脊髓組織中的濃度為血漿濃度的10~30倍，血漿半衰期為2.5~10天，也就是至少大概需要10~50天才能基本清除。雖然按照當前推薦劑量出現嚴重不良反應的幾率比較低，但我們依然不能掉以輕心，畢竟每人耐受力不同，建議在使用過程中密切監測視力、聽力、心肝腎功能、血常規、神經系統等，若出現嚴重不良反應，應及時停藥。
劑量是否合適？除了需要考慮安全性以外，當然還需考慮有效性。根據Cell Research的數據[4]，氯喹對於新冠的體外EC90是6.9uM，為此臨床劑量須達到8.3mg/kg/d，血藥濃度~10uM，可有效殺死病毒。一般成人推薦劑量是根據60kg的標準體重進行計算的，也就是說要達到有效殺死病毒的作用，日劑量一般至少應達到498mg，當前推薦日劑量為600mg，再加上該藥物本身在肺部組織中的濃度遠高於血漿濃度，可以推測在新冠肺炎中是有比較好的療效的。再回到之前的疑問，若試行第六版中推薦的磷酸氯喹劑量為每日500mg，也就是300mg氯喹，劑量可能會偏低，使新冠肺炎療效大打折扣。
當然最佳的劑量，應該是保證不良反應最小化的前提下療效顯著的劑量，成人推薦氯喹劑量300mg/次，每日2次（相當於磷酸氯喹500mg/次，每日2次）是否適合所有成人？是否根據體重推薦劑量更優？這個就需要周密的臨床藥代動力學研究和臨床研究來解決了。
以上討論均是根據現有依據推測，當前推薦劑量的有效性、安全性如何？期待臨床研究結果的發佈！
參考文獻：
1.Bernstein HN. Ocular safety of hydroxychloroquine.Ann Ophthalmol 1991; 23: 292–96.
2. Bernstein HN. Ophthalmologic considerations and testing in patients receiving long-term antimalarial therapy. Am J Med 1983; 75: 25–34.
3. Herman K, Leys A, Spileers W. (Hydroxy)-chloroquine retinal toxicity: two case reports and
safety guidelines. Bull Soc Belge Ophtalmol 2002; 284:21–29.
4.Wang M, Cao R, Zhang L，et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Feb 4. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0
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