2月17日科技部发言氯喹在治疗新冠肺炎的临床研究中疗效显著，专家组推荐进入诊疗方案试行第六版中，现在第六版出来了，大家的反应可能是：果然进行了推荐！然后再细看，磷酸氯喹的推荐剂量是：成人每次500mg，每日2次，疗程不超过10天。大家可能会有疑问，这个剂量……会不会太大了？
在讨论之前，我还有一个疑惑：诊疗方案中推荐的剂量到底是每次500mg，每日2次，还是每日500mg，分2次给药？我们姑且先分析一下每次500mg,每日2次的安全性和有效性吧~
先强调一下，目前上市的氯喹药物基本都是磷酸氯喹，而药品规格一般以磷酸氯喹计算，所以这里就涉及到了剂量换算的问题，比如规格是250mg/片的磷酸氯喹，实际相当于150mg的氯喹；那么500mg的磷酸氯喹相当于300mg氯喹。也就是说，诊疗方案试行第六版中推荐的剂量实际是氯喹每次300mg，每日2次，疗程不超过10天，即总剂量不超过6000mg(即6g)。
接下来，我们看一下磷酸氯喹说明书中的推荐剂量：
磷酸氯喹的说明书推荐剂量
可以看到，从每日最大量来说，试行第六版中推荐的氯喹日剂量并没超过最大量；从总剂量来说，推荐剂量也没超过说明书推荐的氯喹总剂量。
有研究显示，氯喹最需关注的严重不良反应主要是视神经毒性，主要表现为黄斑视网膜病变，这取决于累积剂量而不是每日剂量，并且可以通过定期目视监测来防止永久性损伤[1-3]。而累积剂量可以通过氯喹总剂量来估算，如果使用疗程不超过10天的话，安全性还是可控的。
另外，氯喹的中毒致死量为50mg/kg，如果按照成人体重60kg来算，中毒量为3000mg，而当前推荐的日剂量为600mg，远低于上述剂量，所以也是相对安全的。
不过值得注意的是，氯喹在体内组织广泛分布，在肝、脾、肾、肺中的浓度高于血浆浓度200~700倍，在脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆浓度的10~30倍，血浆半衰期为2.5~10天，也就是至少大概需要10~50天才能基本清除。虽然按照当前推荐剂量出现严重不良反应的几率比较低，但我们依然不能掉以轻心，毕竟每人耐受力不同，建议在使用过程中密切监测视力、听力、心肝肾功能、血常规、神经系统等，若出现严重不良反应，应及时停药。
剂量是否合适？除了需要考虑安全性以外，当然还需考虑有效性。根据Cell Research的数据[4]，氯喹对于新冠的体外EC90是6.9uM，为此临床剂量须达到8.3mg/kg/d，血药浓度~10uM，可有效杀死病毒。一般成人推荐剂量是根据60kg的标准体重进行计算的，也就是说要达到有效杀死病毒的作用，日剂量一般至少应达到498mg，当前推荐日剂量为600mg，再加上该药物本身在肺部组织中的浓度远高于血浆浓度，可以推测在新冠肺炎中是有比较好的疗效的。再回到之前的疑问，若试行第六版中推荐的磷酸氯喹剂量为每日500mg，也就是300mg氯喹，剂量可能会偏低，使新冠肺炎疗效大打折扣。
当然最佳的剂量，应该是保证不良反应最小化的前提下疗效显著的剂量，成人推荐氯喹剂量300mg/次，每日2次（相当于磷酸氯喹500mg/次，每日2次）是否适合所有成人？是否根据体重推荐剂量更优？这个就需要周密的临床药代动力学研究和临床研究来解决了。
以上讨论均是根据现有依据推测，当前推荐剂量的有效性、安全性如何？期待临床研究结果的发布！
参考文献：
1.Bernstein HN. Ocular safety of hydroxychloroquine.Ann Ophthalmol 1991; 23: 292–96.
2. Bernstein HN. Ophthalmologic considerations and testing in patients receiving long-term antimalarial therapy. Am J Med 1983; 75: 25–34.
3. Herman K, Leys A, Spileers W. (Hydroxy)-chloroquine retinal toxicity: two case reports and
safety guidelines. Bull Soc Belge Ophtalmol 2002; 284:21–29.
4.Wang M, Cao R, Zhang L，et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Feb 4. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0
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