高血壓是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中最常見的併發疾病。與高血壓一樣，COPD和肺功能受損與心血管事件的風險增加獨立相關。在COPD患者中，高血壓的頻繁發生可能增加心血管事件的風險。近日，
N Engl J Med發表了一篇綜述，總結了COPD患者高血壓治療相關的近期研究。COPD與高血壓及相關心血管疾病
慢性肺病患者發生心血管事件的風險增加。COPD和心血管疾病均以慢性全身性炎症為特徵，炎症反應在兩種疾病的發病機制中起著重要的作用（圖1）。
圖1 COPD與高血壓和其他心血管疾病的潛在機制
另外，由內源性和外源性機制引起的氧化應激增加可導致COPD和高血壓患者的內皮功能障礙。交感神經系統過度激活和促炎性細胞因子的存在可能導致動脈粥樣硬化和植物神經功能紊亂的風險增加，從而增加動脈血管僵硬度。吸菸是心血管疾病的重要危險因素，似乎也會增加COPD的動脈僵硬度。另外，動脈僵硬度隨COPD惡化的程度而增加，進一步導致全身性高血壓的發生。
COPD患者的降壓治療應基於COPD患者的藥物治療，考慮藥代動力學和藥效學因素，以及潛在的肺功能影響和其他合併症。目前，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）和噻嗪類利尿劑都可以作為初始降壓治療的選擇。
1. 利尿劑
噻嗪類利尿劑可以作為COPD患者的一線降壓藥物，且目前還沒有證據表明該類藥物會加重COPD患者的肺功能障礙。一項納入了7140名患有COPD和高血壓的退伍軍人的回顧性研究顯示，與不包括噻嗪類利尿劑的聯合降壓治療相比，使用噻嗪類藥物治療的COPD患者的急性加重情況沒有增加。
實際上，對於沒有心衰病史的患者，降壓治療聯合噻嗪類利尿劑可降低心衰住院的風險。當前證據表明噻嗪類利尿劑對氣道功能沒有不良影響，但當同時使用吸入性β2受體激動劑（可在細胞內轉移鉀）和糖皮質激素（可增加尿中鉀的排洩）等藥物時，會發生電解質異常的問題。噻嗪類藥物治療所帶來的低鉀血癥與劑量有關，並且隨著劑量的增加而增加。心律失常很少見，但在低鉀血癥患者（鉀水平<3.5 mmol / L）中仍然值得關注。因此，應定期監測COPD患者的電解質異常，尤其是在使用或增加糖皮質激素或支氣管擴張劑劑量時。
另外，電解質監測在使用髓袢利尿劑的COPD患者中也應謹慎進行，因為低鉀血癥在該類患者中更為常見。此外，髓袢利尿劑還可能會導致COPD患者的代謝性鹼中毒和高碳酸血癥。最近一項涉及99766名COPD老年患者的回顧性隊列研究數據顯示，30天髓袢利尿劑的使用與急診次數（HR=1.62；95％CI，1.38~1.90）增加，COPD加重或肺炎住院（HR=1.36；95％CI，1.16~1.60），以及死亡率增加有關（HR=1.31；95％CI，1.13~1.51）。因此，建議COPD患者在進行高血壓治療時，應謹慎或限制使用髓袢利尿劑。
2. ACEI和ARB
作為一線降壓藥物，ACEI和ARB可減少心腦血管事件。從理論上講，ACEI可減輕肺動脈炎症、增加肺泡氣體交換，對呼吸功能和肺肌肉功能也有積極影響。觀察性隊列研究結果表明，ACEI或ARB可為COPD患者提供心血管和肺部保護。在一項非對照研究中，住院患者因COPD惡化而使用ACEI或ARB可顯著降低90天死亡率。但缺乏來自隨機對照試驗的證據。
流行病學證據顯示，ACEI可影響無COPD的高血壓患者的肌肉質量、腿部力量和步行速度。一項針對一般高血壓患者的隨機對照研究表明，抑制RAAS系統會影響運動過程中骨骼肌功能和峰值工作效率反應。但涉及COPD患者的相關隨機研究在研究規模和隨訪時間方面受限。
此外，還需注意ACEI治療相關的不良事件。咳嗽是最常見的不良事件（發生率為5％~35％）;血管性水腫在普通人群中很少見（發生率為0.2％~0.7％），但在65歲以上，吸菸及同時使用CCB、抗組胺藥或全身性糖皮質激素的人群中發生率較高；在過敏及使用抗組胺藥和抗哮喘藥的患者中，不良事件更為常見。
在COPD患者中，ARB可能比ACEI更易耐受，且引起咳嗽的風險較低。與噻嗪類利尿劑不同，ACEI和ARB可能會增加鉀水平，可降低頻繁使用吸入型β2受體激動劑所引起的低鉀血癥風險。因此，在已知有低血鉀風險的患者中，ACEI或ARB可作為首選降壓藥。
3. β受體阻滯劑
目前的高血壓指南不建議將β受體阻滯劑用於高血壓的一般治療。但對於心衰或近期心肌梗死的高血壓患者來講，選擇β受體阻滯劑（如比索洛爾和美託洛爾）可以降低死亡風險。此外，該類藥物也有助於緩解冠心病患者的心絞痛症狀。由於初始劑量低且劑量增加緩慢，β受體阻滯劑在肺部疾病患者中使用的安全性已得到充分證明。因此，推薦COPD患者使用β受體阻滯劑。但不建議變應性氣道疾病患者使用β受體阻滯劑（如卡維地洛或普萘洛爾）。
幾項觀察性研究表明，β受體阻滯劑可降低COPD患者的死亡風險。一項小型前瞻性隊列研究表明，使用該類藥物可以提高COPD患者冠脈搭橋術後的存活率。同樣，最近發表的一項研究（共納入6770例急性心梗住院患者）顯示，在接受β受體阻滯劑治療後，COPD患者（佔研究人群的28.3％）比其他患者進行冠脈造影和冠脈搭橋術等治療的可能性更低。
儘管COPD患者使用β受體阻滯劑通常不會引起支氣管痙攣等，但仍然建議在所有患者中使用較小初始劑量，並緩慢增加劑量，以降低低血壓和心動過緩的風險。此外，還要警惕患者是否存在哮喘病史。當進行靜脈治療時，還要警惕與高血壓相關的緊急情況。應避免靜脈注射拉貝洛爾和索他洛爾，而艾司洛爾可考慮在低至中劑量下服用。因為後者可選擇性地阻斷腎上腺素能β1受體，當以較低劑量使用時不易引起支氣管痙攣，但較高劑量可能會影響肺功能。
4. 其他降壓藥
CCB可用於高血壓的治療，主要是由於該類藥物與心血管死亡率的降低有關。目前已經有了在哮喘患者中使用CCB的相關數據，但其對COPD患者肺功能的影響還缺乏證據。觀察數據表明，在患有COPD和右心衰竭的患者中使用CCB可降低死亡風險。
保鉀利尿劑或醛固酮受體拮抗劑在COPD患者中的使用較少，通常很少處方這兩類藥物代替噻嗪類藥物來治療高血壓。α受體阻滯劑常用於良性前列腺肥大患者，與不良肺事件無關，尤其是與COPD患者的不良事件無關。對於服用吸入性組胺的患者，如果再使用可樂定等中樞性藥物，可能會增加支氣管高反應性。因此該中樞性藥物在患有基礎性肺部疾病的患者中應謹慎使用。目前關於血管擴張劑（如肼屈嗪）的肺部安全性的信息很少，但是肼屈嗪通常與不良事件報告無關，並且有很長的使用歷史。
在COPD患者中實現高血壓控制
高血壓指南建議將血壓降至130/80 mm Hg以下。這一標準即使在普通患者中也具有很大挑戰，COPD和高血壓的共存會讓這一目標更難實現。肥胖和嚴重的肺部疾病等合併症會影響COPD患者的血壓控制，這些合併症需要其他藥物治療，可能會對降壓帶來影響。此外，慢性病患者容易伴發抑鬱等社會心理問題，可能會影響治療的依從性。
當COPD患者的血壓未充分控制時，一旦證實了患者對降壓治療的依從性，就應徹底評估同時使用的藥物，比如除外可能會引起血壓升高的糖皮質激素及口服和鼻內減充血劑等。一項納入314例COPD急性加重患者的隨機雙盲試驗發現，高血壓發病率在接受常規口服糖皮質激素治療（每天40mg潑尼松，14天）和接受短期治療（5天）的患者之間沒有顯著差異。但有超過10％的患者出現血壓升高或惡化（5天組為11.6％，14天組為17.8％，P = 0.22）。儘管一項橫斷面研究表明，大劑量吸入糖皮質激素可能與高血壓有關，但需要對更多的患者進行前瞻性研究，以證實這一觀察結果。此外，細胞色素P-450和3A4抑制劑可大大增加吸入糖皮質激素的血清水平，並引起腎上腺皮質抑制。例如，利托那韋抑制吸入型糖皮質激素的代謝可能導致高血壓和許多其他不良反應。
因此，在患有COPD伴發變應性鼻炎的患者中，使用口服減充血劑，尤其是含有偽麻黃鹼的充血劑可能會增加血壓。如果患者堅持降壓方案仍未達到目標血壓，並且已排除其他藥物的原因，則應加強降壓治療。
另外，由於高血壓和COPD患者的全身炎症增加，因此對每位患者進行心血管風險評估很重要。最近一項包含284220名COPD患者的對照研究顯示，基線時患有高血壓的患者在吸入長效支氣管擴張劑治療的前30天內，發生重大心血管事件（包括因冠心病、心衰、缺血性卒中和心律失常而住院治療或急診）的風險增加了1.5倍。由於長效毒蕈鹼受體拮抗劑和長效β2受體激動劑是長期治療COPD的主要藥物，因此有必要進一步研究在起始治療時心血管風險的增加，並鼓勵臨床醫生在任何治療開始期間監測COPD患者的心血管狀況。
通常建議所有患者在達到目標血壓之前，至少每月進行強化降壓治療，同時改善生活方式。當開始或改變COPD患者的降壓治療方案時，應記錄基線肺功能或狀態，並避免已知的加重肺和肺外不良事件的藥物(表1)。隨後應注意肺功能變化的評估監測，如果開始治療後出現肺部症狀惡化，則可能需要停用降壓藥。
表1 基於藥物類別，COPD患者高血壓管理的藥物選擇
*當開始或改變降壓治療方案時，應監測使用藥物引起的肺部變化，並評估用於肺部控制的長期藥物存在相互作用的風險。
結論
許多COPD患者常常合併高血壓，往往會增加心血管事件風險。高血壓的藥物治療應基於一般高血壓治療指南推薦的方法，並考慮特定患者的肺功能和合並症。儘管COPD患者高血壓治療的相關隨機研究數據很少，但考慮到不良反應以及與用於肺部控制類藥物的相互作用，目前有限的證據支持使用ACEI，ARB和噻嗪類藥物。
文章編譯自：Shannon W. Finks, Mark J. Rumbak, Timothy H. Self. Treating Hypertension in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2020；382：353-363. DOI：10.1056 / NEJMra1805377.
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