非酒精性脂肪性肝（NASH）已經成為導致肝硬化或肝癌最主要的原因之一。脂肪肝會引起器官炎症、肝損傷和瘢痕形成，進而導致疾病發展為肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。但是控制從慢性炎症過渡到細胞死亡的分子機制尚不明確。
2020年2月7日，美國加州大學聖地亞哥分校Alan R. Saltiel和趙鵬團隊（共同一作為趙鵬和孫曉麗）在Science上發表文章An AMPK–caspase-6 axis controls liver damage in nonalcoholic steatohepatitis，揭示了NASH中肝細胞死亡的分子機制，並利用AMPK激活劑和 caspase-6抑制劑阻止了小鼠的肝衰竭。
研究人員發現這種轉變來自抑制AMPK激酶（一種主要的能量感受蛋白）以及caspase-6活性的增加。Caspase-6參與凋亡或程序性細胞死亡。之前的研究表明，當AMPK活性低時，細胞燃燒卡路里的能力就會降低，從而導致脂肪過度儲存。研究小組給小鼠餵了高脂飲食，抑制了AMPK活性，然而脂肪肝狀況並未受到影響。研究人員驚訝地發現，對AMPK活性的調節並沒有對肝細胞的脂質代謝產生顯著影響，而是在調節從脂肪肝到NASH以及肝細胞死亡的過渡中起到顯著作用。在此過程中，AMPK直接影響了細胞死亡。在脂質堆積的情況下，AMPK活性喪失，細胞死亡不受控制地進行。進一步的機制研究證明，正常肝臟中，AMPK通過阻斷caspase-6的活性從而抑制肝細胞凋亡的發生。因此當脂質堆積，AMPK活性下降時，caspase-6持續激活，從而觸發了肝細胞的死亡信號。
在對AMPK和caspase-6的作用有了新的瞭解之後，研究小組應用了AMPK激活劑， caspase-6抑制劑對已有NASH的 小鼠進行了治療。儘管並未減輕肝臟的脂質堆積，但兩種治療確實阻止了從脂肪肝向NASH的進展以及隨後的肝細胞死亡。接下來，研究人員在多種小鼠模型和患有NASH或肝硬化的人類患者的樣品中均觀察到Caspase-6的激活。這項研究確定了進一步控制NASH疾病進程的兩個可能目標。AMPK激活劑和caspase-6抑制劑均阻止了導致持續肝細胞死亡的分子途徑。該小組目前正在開發caspase-6抑制劑以進行進一步測試。
該研究加深了我們對NASH中肝損傷和肝纖維化的疾病機理的認識， 為未來疾病治療提供了新的靶點和科學依據。原文鏈接：
https://science.sciencemag.org/content/367/6478/652/tab-pdf
製版人：珂
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