2019年11月15日，中國自主研發的抗癌新藥澤布替尼（zanubrutinib，BGB-3111）被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於復發/難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）的治療。目前，澤布替尼正在進行慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的一線治療臨床研究。
2019年美國血液學會（ASH）年會公佈了兩項臨床試驗——SEQUOIA研究和AU-003研究。這兩項研究顯示，即使存在高危細胞遺傳學，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑澤布替尼仍對CLL和SLL患者持續保持高水平的總緩解率。在SEQUOIA研究中，伴del(17p)的初治CLL/SLL患者的緩解率為92.7%（C組）。在AU-003研究中，初治患者的緩解率為100%，R/R患者的緩解率為95%。
關鍵點
澤布替尼是高選擇性的BTK抑制劑，在伴del(17p) CLL患者的早期臨床試驗中顯示出活性。
澤布替尼在初診、R/R患者中均獲得高緩解率和持續的緩解。
澤布替尼治療CLL的Ⅲ期臨床實驗還在進行中。
SEQUOIA研究
SEQUOIA研究是一項開放標籤、全球多中心的Ⅲ期臨床研究，包括非隨機隊列（C組）。C組隊列納入109例伴del(17p)的初治CLL/SLL患者（即“超高風險患者”，91%為CLL，9%為SLL），每天服用2次澤布替尼，每次160mg。患者的中位年齡為70歲（42~86歲），男性佔71.6%。61.5%的患者IGHV未突變，33.9%的患者伴有del(11q)，18.3%的患者有2號染色體三體異常，38.5%的患者有巨型腫塊。
療效
中位隨訪時間為10個月，客觀緩解率（ORR）為92.7%，2例(1.9%)為完全緩解(CR)，86例(78.9%)為部分緩解(PR)，13例(11.9%)為PR伴淋巴細胞增多。所有亞組的治療效果一致。研究者指出，所有亞組（包括預後不良組）的緩解率都很高，治療起效的時間很快，幾乎所有患者（95%）的反應時間均持續6個月及以上。
安全性
安全性分析顯示，1例患者因不良事件（AE）而停止治療，4例患者因疾病進展而停止治療。在ASH會議期間，104名患者仍在繼續接受治療。AE與澤布替尼在更廣泛人群中的報道一致，最常見的AE是挫傷和上呼吸道感染。3級及以上AE佔36.7%，最常見的是中性粒細胞減少症（10.1%）、肺炎（3.7%）和高血壓（2.8%）。23.9%的患者發生嚴重AE。有1例患者發生5級肺炎而導致敗血症和死亡。3級及以上感染約佔10%，大出血佔不到4%。3級及以上房顫佔0.9%。
AU-003研究
AU-003研究是一項開放標籤、全球多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，評估澤布替尼單藥治療B細胞惡性腫瘤的療效和安全性。研究納入384例不同類型的B細胞惡性腫瘤患者，其中CLL/SLL隊列患者（n=123）的中位年齡為67歲，17%的患者年齡大於75歲。22例為初治患者，101例為R/R患者。在細胞遺傳學/分子水平，68.3%的患者IGHV未突變，16.2%伴del(17p)。38%的患者存在巨型腫塊。澤布替尼的給藥劑量從每日40毫克增加到每次160毫克，每日兩次，或每天320mg，直到疾病進展(PD)或不可耐受毒性
療效
初治患者的ORR為100%，CR為22.7%（n=5），PR為77.3%（n=17）。R/R患者的ORR為95%，CR為13.9%（n=15），PR為72.3%（n=73），8例為PR伴淋巴細胞增多症。在del(17p)患者中，初治患者的ORR為100%(均為PR)；R/R患者的ORR為92.3%，CR為7.7%（n=1）。隨著治療時間的推移，患者的淋巴細胞增多症逐漸減少，ORR逐漸升高。
初治患者的12個月和24個月的無進展生存（PFS）率均為95%，R/R患者的12個月和24個月PFS率分別為97%和91%。
安全性
在2.5年的隨訪期內，100%的患者均發生過AE。最常見的AE為挫傷(47.2%)、上呼吸道感染(42.3%)、腹瀉(31.7%)、咳嗽(29.3%)、頭痛(23.6%)和疲勞(20.3%)。3級及以上AE的發生率為61.8%。1.6%的患者發生3級或以上房顫。47.2%的患者發生嚴重AE，1例死亡（與澤布替尼無關）。
總體來看，無論CLL/SLL患者是否攜帶del(17p)，澤布替尼單藥治療均具有良好的耐受性、活性以及很高的緩解率。對於尚缺乏有效治療方案、預後較差的伴del(17p)的CLL/SLL患者，或將成為一種優良的選擇。
參考文獻：
1.https://www.ascopost.com/news/january-2020/two-clinical-trials-show-zanubrutinib-achieves-high-response-rates-in-del-17p-cll-and-sll/
2.Tam CS, Robak T, Ghia P, et al: Efficacy and safety of zanubrutinib in patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic leukemia with del(17p): Initial results from Arm C of the Sequoia (BGB-3111-304) trial. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 499. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-125394
3.Cull G, Simpson D, Opat S, et al: Treatment with the Bruton tyrosine kinase inhibitor zanubrutinib demonstrates high overall response rates and durable responses in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic leukemia: Updated results from a phase 1/2 trial. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 500. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-125483
感謝您抽出 · 來閱讀此文
閱讀更多 醫脈通血液科 的文章
