▎藥明康德/報道
今日，專注於開發靶向RNA的反義寡核苷酸（ASO）藥物的Ionis Pharmaceuticals公司宣佈，基於其在研藥物IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx，在治療慢性乙肝（CHB）患者的2期臨床試驗中獲得的積極結果，葛蘭素史克（GSK）公司將選擇獲得這兩款在研療法的研發和推廣權益。近年來，靶向乙肝病毒基因表達的創新療法紛紛在臨床試驗中顯示出良好的療效，它們可能帶來“功能性治癒”乙肝的曙光麼？
慢性乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常見的嚴重肝臟感染，且極具傳染性，在全世界範圍內有2億多名患者。這種病毒通過接觸感染者的血液和體液傳播，傳染性比艾滋病毒還高50到100倍。雖然很多慢性乙肝患者沒有明顯症狀，但是他們仍然會生成高水平的病毒DNA和抗原。長期持續的抗原表達會導致炎症和細胞壞死，從而引發肝硬化和肝癌。
目前對慢性乙肝的標準療法為口服核苷酸/核苷類似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干擾素注射。NUCs雖然耐受性很好，但是患者如果停止服藥，病毒複製會迅速再度升高，這意味著患者需要一生都服用藥物。因此，開發出能夠解決疾病根源的創新療法是患者和研究人員的共同期望和目標。
▲Ionis反義療法圖示（圖片來源：Ionis官方網站）
Ionis公司開發的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx反義寡核苷酸藥物使用了配體複合反義技術（LICA），這種技術通過在反義藥物上添加特定化學結構或者分子，增強了藥物向特定組織的遞送能力，高效特異地抑制HBV的複製與表達。IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx這兩款藥物的設計在於降低跟乙肝病毒感染和複製相關的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg），該表面抗原在急性和慢性乙肝中均有表達。
根據協議，GSK將負責這兩種藥物隨後的所有研發、監管和推廣活動。Ionis公司將獲得高達2.62億美元的里程碑付款和相應的銷售分成。
“我們的反義技術瞄準了乙肝的根本原因，有可能為慢性乙肝患者提供一種革新性的藥物，”Ionis首席運營官Brett P. Monia先生說：“我們相信GSK在傳染病領域的開發和推廣專長可以為滿足這一高度未竟需求做出巨大貢獻。”
關於靶向乙肝病毒基因表達的創新治療模式
目前，有多家公司使用RNAi或者反義核苷酸療法，靶向HBV的基因表達過程。HBV難於治癒的主要原因之一，是病毒在進入細胞後會形成共價閉合環狀DNA（cccDNA）並且長期存在。現有療法不能有效地清除cccDNA。
RNAi或反義核苷酸療法能夠靶向cccDNA產生的mRNA，從而降解病毒mRNA，減少病毒複製的可能。近年來製造工藝的進步，讓這些療法的合成和靶向遞送變得更為容易。而這些療法的優勢在於，它們對HBV具有很高的特異性，而且能夠顯著降低血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。這是目前聚合酶抑制劑無法達到的效果。
更為重要的是，研究表明這類療法可能導致病毒cccDNA水平出現顯著下降，這一意外結果可能是HBsAg水平降低，導致這些蛋白不能維持免疫抑制功能，促使免疫系統攻擊攜帶HBV cccDNA的細胞而帶來的間接效果。
去年四月，Arrowhead Pharmaceuticals公司在2018年國際肝臟大會上發佈的臨床試驗結果表明，該公司開發的RNAi療法ARC-520，在臨床1/2期試驗中能夠顯著降低患者的HBsAg水平，並且引發宿主持久的免疫應答。而維持患者對HBV的長久免疫應答是“功能性治癒”HBV感染的關鍵。
目前，多項靶向HBV基因表達的創新療法已經進入2期臨床開發階段，我們期待這類創新治療模式，能夠讓人類離“功能性治癒”乙肝越來越近。
[1] Ionis licenses hepatitis B program to GSK, Retrieved August 27, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-licenses-hepatitis-b-program-to-gsk-300907423.html
[2] GSK licenses Ionis' experimental hep B treatments in up to $262M deal， Retrieved August 27, 2019, from https://endpts.com/gsk-licenses-ionis-experimental-hep-b-treatments-in-up-to-262m-deal/
[3] Soriano, (2019). Hot News: Hepatitis B Gene Therapy Coming to Age. AIDS Reviews, Retrieved August 27, 2019, from http://www.aidsreviews.com/resumen.php?id=1431&indice=2018202&u=unp
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