點評 | 丁健（中國工程院院士）

胰腺導管腺癌（Pancreaticductal adenocarcinoma，PDAC），被稱為 “癌中之王”，死亡率極高，全球長期存活率在所有實體瘤中持續最低，其發病率也逐年提高，預計至 2030 年胰腺癌將居癌症死亡原因第二位，嚴重威脅人類健康。針對胰腺癌，根治性手術切除是唯一有效的根治手段，然而大部分患者在確診時已無根治手術機會，胰腺癌的綜合治療是大多數胰腺癌患者的首選方案。目前的主流治療手段有放化療、分子靶向治療及免疫治療等，但治療效果仍不盡如人意，因此發現胰腺癌新的治療靶點或治療策略迫在眉睫。

磷酸甘油酸變位酶PGAM1(Phosphoglycerate mutase 1)是糖酵解通路中的關鍵代謝酶，其催化糖酵解通路中的3-磷酸甘油酸（3-PG）轉化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促進葡萄糖代謝和能量生成，並參與細胞內生物大分子合成和維持氧化還原穩態，促進腫瘤細胞增殖。PGAM1可同時調控能量代謝和生物合成代謝，是一個理想的抗癌靶點。

2019年10月29日，周璐/沈柏用/方圓/李敏/陳竺團隊在PNAS上在線發表研究論文，論文題目為“An allosteric PGAM1 inhibitor effectively suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma”。該研究首次發現在胰腺癌中抑制糖代謝通路關鍵調控蛋白磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1, PGAM1）具有顯著的治療潛力，其中在胰腺癌的多種臨床前模型（原代細胞、原位植入模型、PDX模型等）中證實了PGAM1新型別構抑制劑（命名為：KH3）對胰腺導管腺癌具有顯著的抑瘤作用。該工作為胰腺癌的精準治療開啟了“靶向抑制腫瘤代謝通路”的新篇章。

代謝異常是胰腺導管腺癌的主要特徵之一，本研究發現PGAM1在胰腺導管腺癌患者 (PDAC)中高表達且與臨床預後正相關。研究團隊根據以往工作，通過共晶結構解析對先導化合物進行優化、改造，得到了一種新型的PGAM1別構抑制劑KH3，其具有高選擇性、高活性、低毒性等優勢。KH3與PGAM1鄰近底物結合口袋的別構位點相互作用，抑制3-PG向2-PG轉化，顯著降低PGAM1的代謝活性。

進一步研究發現KH3可顯著抑制PDAC細胞系及原代細胞增殖，且抑制效果與PGAM1表達量相關。同時，研究人員也通過轉錄組學分析發現PGAM1抑制劑可協同抑制多個腫瘤代謝通路（i.e. Lipid metabolism）及腫瘤發生的經典通路（i.e. Hedgehog pathway），腫瘤代謝、發生通路的抑制程度也可提示藥物應答效果。值得關注的是，KH3可在多個胰腺癌臨床前模型中有效抑制腫瘤生長,特別是在PGAM1高表達模型中更為顯著，且藥物毒性可被耐受。這預示著PGAM1抑制劑具有轉化為臨床藥物的巨大潛力，且抑制腫瘤代謝通路可作為胰腺癌未來治療的重要方向。

值得一提的是，今年十月，周璐團隊與上海交通大學醫學院藥理學與化學生物學系沈瑛副研究員以及上海中醫藥大學陳紅專教授合作在Cell Metabolism雜誌發表長文，同樣是基於靶點PGAM1，率先報道PGAM1新型別構抑制劑對非小細胞肺癌的增殖、耐藥和轉移等生物學活性的多重抑制作用，揭示通過別構調節PGAM1同時干預PGAM1的代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤藥理學新機制（專家點評Cell Metabolism | 沈瑛/周璐/陳紅專合作發現別構調節PGAM1抑制非小細胞肺癌的新途徑）。

該工作由瑞金醫院胰腺疾病研究所聯合復旦大學藥學院、國家轉化醫學中心和奧克拉荷馬大學健康科學中心合作完成。復旦大學藥學院周璐副教授，上海交通大學醫學院瑞金醫院胰腺疾病研究所沈柏用教授、方圓副研究員，奧克拉荷馬大學健康科學中心李敏教授和國家轉化醫學中心陳竺院士為該論文共同通訊作者。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院溫晨磊醫師、復旦大學藥學院2013級博士研究生黃科、2016級碩博連讀研究生江露露和瑞金醫院陸熊熊醫師為論文共同第一作者。

專家點評

丁健（中國工程院院士，腫瘤藥理學家）

轉化醫學研究助力新藥研發

——腫瘤代謝抑制劑治療難治性胰腺癌獲得新突破

胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），被稱為 “癌中之王”，死亡率極高，全球五年生存率長期居所有實體瘤最末。與此同時，PDAC的發病率也逐年升高，預計至 2030 年胰腺癌將居癌症死亡原因第二位，嚴重威脅人類健康【1】。手術切除是當前治療胰腺癌唯一有效的根治手段，然而大部分患者在確診時已無手術機會，胰腺癌的綜合治療是大多數胰腺癌患者的首選方案。然而，目前主流的放化療、被廣泛探索的分子靶向治療，以及新近熱點的免疫治療，對胰腺癌的治療效果均不盡如人意【2,3】。發現胰腺癌治療的新靶點或新策略迫在眉睫。

近年來，靶向胰腺癌的代謝弱點（metabolic vulnerability）為胰腺癌的治療帶來新的契機，有望帶來這一難治性腫瘤的治療突破。例如，2012年DePinho實驗室報道了抑制己糖胺合成通路和非氧化磷酸戊糖旁路對KRAS G12D突變的PDAC具有顯著抗腫瘤作用【4】；又有研究發現，PDAC中突變的RAS能驅動腫瘤通過巨胞飲（macropinocytosis）作用供給自身能量需求，靶向巨胞飲對於PDAC具有良好治療效果【5】。考慮到腫瘤代謝的異質性（heterogeneity），如何甄別代謝抑制劑的敏感群體，是有待回答的重要問題。

磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1, PGAM1）是糖代謝通路的關鍵調控蛋白【6】。新近發表在Cell Metabolism雜誌的文章報道了新一代PGAM1別構抑制劑對非小細胞肺癌生長和轉移的抑制作用，顯示出極大的治療潛力(專家點評Cell Metabolism | 沈瑛/周璐/陳紅專合作發現別構調節PGAM1抑制非小細胞肺癌的新途徑)。PGAM1在大約60%的胰腺癌中高表達，PGAM1別構抑制劑是否有望為PDAC的治療帶來新的契機？

2019年10月28日，周璐/沈柏用/方圓/李敏/陳竺團隊在PNAS上在線發表文章，在胰腺癌的多種臨床前模型中證實了PGAM1新型別構抑制劑KH3對PDAC具有顯著的治療作用，並證明其抗腫瘤效果與PGAM1表達量成正相關，該工作為靶向腫瘤代謝通路的胰腺癌個性化治療提供了重要證據。

該團隊充分利用臨床轉化的優勢，通過對50例PDAC患者的臨床標本的研究發現，PGAM1在腫瘤組織活性明顯高於瘤旁組織，且其PGAM1表達量且與臨床預後顯著相關，提示了PGAM1是PDAC的潛在靶標。

據此，團隊在前期工作的基礎上，基於PGAM1的晶體結構優化，得到了活性更好的PGAM1抑制劑KH3，顯示出高選擇性、高活性等優勢。在原代細胞、原位植入模型以及貼近臨床的人源腫瘤異種移植瘤（Patient-Derived tumor Xenograft，PDX）等多種胰腺癌臨床前模型中，KH3顯示出較好地抗腫瘤作用。特別是，KH3的治療效果與腫瘤組織中PGAM1的表達水平密切相關，在PGAM1高表達的PDX模型中更為顯著，提示PGAM1的表達水平有望成為遴選KH3敏感人群的生物標誌物。

團隊進一步通過轉錄組學分析發現，PGAM1抑制劑對胰腺癌信號通路的影響與肺癌有顯著差異。PGAM1可協同抑制脂代謝通路及經典Hedgehog 通路，且上述通路的抑制程度與藥物的治療效果密切相關。該發現為全面認識PGAM1在不同類型腫瘤中的作用提供了新的證據。

總之，本論文充分利用轉化醫學優勢，證明了腫瘤代謝重塑對於胰腺癌的重要性，提示PGAM1是潛在的治療靶標，為胰腺癌的治療開闢了新思路。

參考文獻

1. R. L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal, Cancer statistics, 2019. CA Cancer J. Clin. 69, 7–34(2019).

2.D. D. Von Hoff etal., Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine.N. Engl. J. Med. 369, 1691–1703 (2013).

3. T. Conroy et al.; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGEIntergroup, FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N.Engl. J. Med. 364,1817–1825 (2011)

4.H. Yinget al,OncogenicKras maintains pancreatic tumors through regulation of anabolic glucosemetabolism. Cell. 149, 656-70(2012)

5. C. Commisso, Macropinocytosis of protein is an amino acid supply route inRas-transformed cells.Nature. 497(7451):633-7.（2013）

6.T. Hitosugi etal., Phosphoglycerate mutase 1 coordinates glycolysis and biosynthesis topromote tumor growth. Cancer Cell 22, 585–600 (2012).

7.K. Huang,et al., A Novel Allosteric Inhibitor of Phosphoglycerate Mutase 1 SuppressesGrowth and Metastasis of Non-Small-Cell Lung Cancer. Cell Metab.DOI:10.1016/j.cmet.2019.09.014.(2019)

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