胰腺癌，發現時多已惡化、晚期、轉移；且由於所處人體位置及自身微環境的原因，無論是手術治療還是藥物治療，均很難得到理想的治療效果，故而常被稱之為“癌症之王”。本稿件將以國內外指南為根本，在彙總指南所給出藥物治療的基礎上，進一步介紹當前用於胰腺癌治療的上市藥物。
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中國國內指南
Ø中國抗癌協會~胰腺癌專業委員會
中國抗癌協會，1984年成立，是中國科學技術協會主管、中華人民共和國民政部註冊登記、具有獨立法人資格的腫瘤學科國家一級學會。現有個人會員25萬餘人，團體會員單位遍佈全國。本會在31個省、市、自治區建立了地方抗癌協會，在全國範圍內組建了65個分支機構（胰腺癌專業委員會即為其中之一）。
圖1：中國抗癌協會組織機構圖（http://www.caca.org.cn/zzjg/index.shtml）
Ø《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》
推薦該類病人術後應行輔助化療，化療方案仍首選單藥治療，但對於體能狀態良好的病人，指南則更加明確地推薦聯合用藥。其中單藥治療方案新增了替吉奧以及5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸方案。
指南建議體能狀態良好的交界可切除胰腺癌病人行新輔助治療，並給出4種化療方案。術後經MDT討論後決定是否追加輔助治療，新輔助治療後仍無法手術切除的病人則按照晚期胰腺癌化療原則繼續治療。
NO3：不可切除的局部進展期或合併遠處轉移的胰腺癌的化學治療
指南給出不可切除胰腺癌一線及二線化療方案，當使用一線化療方案腫瘤進展時推薦採用二線方案，並提到PD-1抗體的使用。且有研究顯示，PD-L1單抗可能對於胰腺癌病人有效、安全。
NO1~靶向治療：目前推薦厄洛替尼聯合吉西他濱用於局部進展或者合併遠處轉移的胰腺癌的治療，但臨床療效不佳。尼妥珠單抗聯合吉西他濱在德國的一項IIb期多中心臨床研究中顯示了較好的療效（總生存時間由6.0個月延長到8.6個月），尤其是對EGFR高表達和KRAS野生型的局部進展或合併遠處轉移的胰腺癌病人（1年生存率分別達到36.4%和53.8%），但結果仍有待III期臨床研究的進一步驗證。
NO2~免疫治療：PD-1單抗帕博麗珠單抗對高度微衛星不穩定性（MSI-H）或缺失錯配修復（dMMR）的腫瘤病人具有較好的療效。目前推薦用於具有MSI/MMR分子特徵的合併遠處轉移的胰腺癌病人，但需要高級別循證醫學證據的支持。
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美國~NCCN指南
Ø美國國家綜合癌症網絡~NCCN
NCCN是一個非營利聯盟組織，由28個從事病患護理、研究和教育工作的一流癌症中心組成。NCCN在亞洲十分活躍，有200,000多位註冊腫瘤學專家，2017年NCCN指南®下載超過700,000次。指南記載注重實證、講求共識的管理方案，確保病患者獲得產生最佳效果的預防、診斷、治療和支持服務。
圖2：NCCN官網（https://www.nccn.org/）
Ø《美國國立綜合癌症網絡胰腺癌臨床實踐指南》（2020 V1）
NO1~系統治療的一般原則：系統化療用於胰腺癌所有分期，包括新輔助治療(可切除或交界性可切除)、輔助治療和局部晚期、轉移性和複發性疾病的一線治療或序貫治療。
表1：PANC-F（1/7）
1）CONKO001試驗證明術後應用吉西他濱輔助化療與單純手術切除術後觀察相比，可以顯著提高無病生存期和總生存期；
2）ESPAC-3研究並沒有發現術後應用5-FU/亞葉酸鈣對比吉西他濱對總體生存有顯著性影響，接受輔助5-FU/亞葉酸鈣輔助治療組和吉西他濱輔助治療組的的平均生存期分別為23.0個月和23.6個月；
3）ESPAC-4研究數據支持吉西他濱聯合卡培他濱(1660mg·m-2·d-1，d1～21，每4周1個療程)優於吉西他濱單藥；
4）吉西他濱為基礎的化療一般多與5-FU為基礎的化放療聯合序貫應用；
5）RTOG97-04研究比較了術前與術後5-FU放化療對比術前與術後吉西他濱化放療，未發現顯著性差異；
6）推薦術後輔助治療用於術前未接受過新輔助治療的患者。對於術前接受過新輔助治療的患者，輔助治療的選擇取決於新輔助治療的反應和其他相關的臨床考慮因素。
表2：PANC-F（2/7）
1）根據一般狀況，對於適合的局部晚期患者，可以考慮在放療前(放化療或SBRT)給予單藥或聯合化療作為初始治療；
2）在放化療開始前需要對患者血液學和非血液學毒性是否已經恢復進行評價。
表3：PANC-F（3/7）
NO4~轉移性疾病一線治療：已經出現轉移的患者一般不適合放療，除非姑息治療需要。
表4：PANC-F（4/7）
NO5~局部晚期/轉移性疾病二線治療和複發性疾病的治療 。
表5：PANC-F（5/7）
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指南推薦的3大藥物
Ø伊立替康/伊立替康脂質體
伊立替康是一種半合成的喜樹鹼衍生物，主要作用是可以特異性抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ，干擾DNA複製和細胞分裂，從而產生細胞毒性，於1998年獲得美國FDA批准，用於標準化療方案失敗後的轉移性結直腸癌的一線治療，目前，已應用於胃癌、胰腺癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌等的治療。
2011年，一項多中心隨機Ⅲ期臨床試驗結果顯示，FOLFIRINOX方案較吉西他濱單藥能顯著提高轉移性胰腺癌患者生存率和反應率。2016年ASCO推薦，對於晚期胰腺癌治療，FOLFIRINOX方案成為PS＜1分的轉移性胰腺癌患者的一線化療首選方案。然而，標準的FOLFIRINOX方案化療所帶來的相關不良反應如中性粒細胞減少性發熱、腹瀉、周圍神經病變等發生率較高，使部分患者因毒性而降低化療劑量，甚至中斷化療。
另一項Ⅲ期臨床研究，評價伊立替康脂質體單藥或聯合治療吉西他濱治療失敗後的胰腺導管腺癌，共417例患者入組，結果伊立替康脂質體聯合5-Fu、亞葉酸鈣治療組的中位生存時間為6.1個月，伊立替康脂質體單藥治療組與伊立替康脂質體聯合5-Fu、亞葉酸鈣治療組的中位生存時間相近。
Ø吉西他濱
吉西他濱（GEM）是一種人工合成的胞嘧啶核苷衍生物，主要作用於S期，最終引起細胞凋亡。GEM的半衰期為32～94min，體內代謝為無活性的雙氟脫氧尿苷，99％經尿排洩。2020版NCCN指南指出：GEM在多種腫瘤中有明確治療作用，除胰腺癌和非小細胞肺癌外，也是乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮癌、膀胱癌、膽囊膽管癌和惡性胸膜間皮瘤的一線化療方案。
其中，用於局部進展期胰腺癌化療的方案有：GEM＋白蛋白紫杉醇、GEM＋埃羅替尼、GEM＋卡培他濱、GEM＋順鉑、GEM單藥使用。對於轉移性胰腺癌化療，選用GEM＋白蛋白紫杉醇、GEM＋埃羅替尼、GEM＋卡培他濱、GEM＋順鉑、GEM單藥。針對胰腺癌二線化療，可使用GEM＋白蛋白紫杉醇、GEM＋埃羅替尼、單獨使用GEM和GEM＋順鉑。
Ø厄洛替尼
厄洛替尼屬於EGFR-TKI，主要通過與磷酸腺苷競爭結合至EGFR胞內酪氨酸激酶功能域，抑制受體自磷酸化而阻止下游信號傳導，從而抑制細胞週期進程，加速細胞凋亡，抑制血管生成，發揮抗腫瘤作用。
厄洛替尼是目前為止唯一同時列入胰腺癌NCCN指南及《胰腺癌綜合診治中國專家共識》的口服靶向治療藥物。NCIC-CTG研究入組了569例晚期胰腺癌患者，隨機分入吉西他濱聯合厄洛替尼及吉西他濱聯合安慰劑組。兩組的mOS為6.24個月和5.91個月（P=0.038），1年生存率分別為23%和17%（P=0.023）。進一步的亞組分析顯示療效與EGFR狀態無關，但與皮疹程度有關，0級、l級、2級及以上皮疹患者的mOS分別為5.3、5.8、10.5個月，1年生存率分別為16%、9%、43%。所以該試驗雖然實際延長生存時間僅10d左右，但從統計學上顯示化療聯合靶向治療延長了生存時間。隨後Stepanski等進行的一項回顧性分析顯示，在吉西他濱聯合厄洛替尼組中，出現2級及以上皮疹患者的生存期和僅出現1級皮疹或無皮疹患者的mOS分別為7.58個月和5.03個月（P=0.0339），mPFS分別為2.37月和2.04月（P=0.0485），從而進一步提示2級及以上皮疹可能是預測厄洛替尼治療受益人群的一個指標。
一項厄洛替尼用於二線治療的Ⅱ期臨床研究收治了30例吉西他濱治療失敗的進展期胰腺癌患者，給予卡培他濱聯合厄洛替尼治療。研究結果顯示，約10％的腫瘤患者出現部分緩解，另17％的患者血清CA19-9降低超過50％，入組患者的mOS達6.5個月。
但上述方案對進展期胰腺癌患者的療效尚未獲隨機臨床研究結果的支持。厄洛替尼單藥，厄洛替尼聯合其他化療方案如GEMOX、GP方案，或厄洛替尼聯合其他靶向藥物如索拉非尼治療進展期胰腺癌的研究均以失敗告終。
參考：
1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
2. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
3. www.caca.org.cn
4. https://www.nccn.org
5. 《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》
6. 《美國國立綜合癌症網絡胰腺癌臨床實踐指南》（2020 V1）
7. CNKI數據
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