測序成本的下降，使得國內的基因檢測行業在2015年迎來了創業大潮。這一年NIPT行業開始了政策監管，這是二代測序第一次被納入監管範圍。依靠無創產前篩查等生育健康類基因檢測服務，華大基因、貝瑞基因成為了該細分領域的頭部企業，並在2017年相繼上市。而在NIPT之後，腫瘤檢測服務蓄勢待發、微生物組學在政策的引導下逐漸成長，消費級基因檢測進入“2字頭”時代......
不僅如此，在測序環節的商業，一直依靠國外進口的上游環節開始有了國產產品的身影，華大智造、艾吉泰康等國產品牌開始嶄露頭角。大數據、人工智能開始在測序行業應用，它們作為工具，有望為行業加速提供能量。
可以說，在NIPT之後，行業發展開始呈現出多元化。在日前動脈網舉辦的“無窮大INFINITY”2018醫療科技世界論壇（MTWF2018）論壇上，嘉賓們圍繞科研級、臨床級兩大類基因檢測展開深入的探討。國產化測序儀、腫瘤免疫是大家討論的熱詞，彙集基因創業者的現場也好比是現今基因測序時代的一個縮影。
造鏟子：測序儀的國產化創新
在醫療領域，基因測序可以服務於人生整個階段：在未出生前，基因測序就可以輔助試管嬰兒，幫助本身就有基因缺陷的父母孕育健康的下一代；在懷孕期間，通過對無創產前檢測測試胎兒是否存在多倍體；對新生兒的檢測，不光是檢測體細胞的遺傳性基因，也可以通過對病原體的檢測瞭解病因.......
二代測序是精準醫學的基石，促使這個行業蓬勃發展的重要因素之一，則是上游測序技術。基因測序是如何實現的，如何發展到今天這個程度，最主要的原因是二代測序技術的飛快進步。
最早的一批創業公司無一例外地選擇了佈局中下游環節，這也導致了中游市場過度飽和，產品嚴重同質化。最初向上遊領域探索的是幾家頭部企業，他們通過自主研發、合作研發的方式躋身上游俱樂部。而隨著人才和行業環境的改變，上游環節似乎已經不再是龍頭企業才能涉足之地，幾家創業公司悄然出現。
回國之前，白淨衛在illumina負責化學線業務，主要研究NGS測序過程所需的蛋白酶。他的團隊為NGS成本下降做出了卓越貢獻。
“2016年回國後好多人問我做什麼的，我告訴大家我是做基因測序。”白淨衛告訴動脈網。白淨衛是國家千人計劃青年研究員，曾在各大學術雜誌發表過超過30篇學術論文。回國後，他與幾位志同道合的夥伴成立了齊碳科技，準備在國內研發自己的納米孔測序儀。
“二代測序每一次核酸測定都是一次化學循環，循環本身就會帶來問題。”白淨衛告訴動脈網。儘管目前研究的重點放在了成本下降上，但NGS沒有解決的問題還有很多。測序領域還需要一種連續的測序方法，使得測序敏感檢測點沿著DNA不間斷。
最早符合這一標準的是PacBio的零維光導單分子熒光法。在這之後，Solex原班人馬研發除了納米孔測序系統，讓單個DNA從納米孔中通過，通過微電流的變化測定出DNA序列。
“納米孔測序的原理非常漂亮。”白淨衛的合夥人謝丹曾這樣告訴動脈網。國際上，Oxford Nanopore的技術已經逐漸成熟。他們的產品甚至走出歐洲，進入了全球多個實驗室。但在國內，納米孔測序市場仍然一片空白。
回國後，白淨衛和謝丹組建起了團隊，開始嘗試研究納米孔測序。不過，要從零開始實現納米孔測序也並非易事，Oxford Nanopore(也就是Solex原團隊組建的新公司）花了十多年。
以往的經驗告訴白淨衛，要解決這兩個問題，他們需要在蛋白質上下功夫。當合適的蛋白質嵌入到生物膜中，他們將得到穩定性較好的生物膜；同時，在合適蛋白酶的作用下，他們可以嘗試對DNA鏈過孔速度的控制。
經過兩年的努力，白淨衛團隊做出了國內第一款具有自主知識產權的納米孔測序儀原理樣機，並在64路電流測試的情況下，將誤差控制在1個PM以內。這期間，他們拿到了百度風投的一輪融資。在參加論壇期間，齊碳科技已經開始在實驗室組裝工程樣機，他們希望在2020年能夠推出正式產品。
同屬三代測序賽道的還有深圳的瀚海基因，他們在Helicos的基礎上開發出了三代測序儀GenoCare，並率先拿到了三類醫療器械註冊證。 此外中科紫鑫、賽納生物也是賽道選手。
免疫時代下的創業身影
金鴿是醫療創業圈裡出名的美女老闆，漂亮、幹練是大部分人對她的第一印象。80後的她已經是一位在醫療領域從業13年的創業者。
其實從過去5年的發展來看，基因公司的賽道已經越來越清晰，相比輔助生殖和消費線業務，金鴿對腫瘤線業務更為看好：“腫瘤是一種老年病，中國逐漸到了一個腫瘤爆發性進展的時期，並且腫瘤檢測有一定的門檻。”
仁東醫學是她創立的第二家公司，這家公司專注腫瘤免疫診斷，希望為中國的腫瘤患者提供精準免疫治療全套解決方案。
不止一次，聽人篤定的提到：“免疫治療將劃出腫瘤治療的新時代。”這一點從全球藥企對PD-1/PD-L1靶點的狂熱程度可以發現。同樣，從BMS和默沙東PD-1免疫抑制劑進入中國的速度也可以看出市場的需求程度——它的每一步都引發市場關注。
然而不是所有人都可以對PD-1/PD-L1產生應答，基因測序再次發揮了重要作用。早年間，國外產品尚未有產品進入、國產產品也未進入臨床中後期，更多的測序企業仍然立足於靶向藥物選擇。據不完全統計，2017年公開免疫治療測序的公司不過寥寥幾家，其中裕策生物和仁東醫學分別發起了腫瘤免疫隊列研究“天梯計劃”和“方舟計劃”。
隨著國外產品開始進入國內市場、國產產品進入臨床後期甚至申報階段，越來越多的企業開始推出免疫治療伴隨診斷產品。甚至在2018年CSCO上，免疫治療伴隨診斷已經成為測序界的一種時尚。
這些產品是否會像產前檢測和靶向檢測一樣出現大範圍的同質化？我們尚不可知。但可以肯定的是，當James Allison和Tasuku Honio捧走2018年諾貝爾醫學獎的那一刻就決定，腫瘤免疫治療的研究勢必迎來高潮。
在以往的認知中，一個基因測序的產品無非就是一臺測序儀、再加上一個生物信息團隊。“大部分企業都是基於二代測序平臺在做技術開發，但實際上檢測平臺有很多，每一個都有自己的特色。”達晨創投董事總經理徐淵平告訴動脈網。
而今，越來越多的企業強調二代測序只是產品的一部分，蛋白組學、免疫組學、臨床表型的數據的價值也被發現。更有如慧渡醫療，在DNA的維度上再加上了RNA的檢測，用“RNA+DNA”聯合液體活檢的方式，來實現腫瘤的實時檢測、精準治療以及預後監控。在金鴿的公司中，組學也只是產品的一部分。除了NGS以外，公司還搭建了獨特的微量建庫技術，一代測序、多重染色體高度空間分辨等技術平臺。
作為服務臨床的公司，腫瘤檢測公司幾乎無一例外地選擇了與臨床專家合作。在這些臨床專家的幫助下，他們希望產品能成為醫生診斷的抓手。
當然，目前醫學能解決的僅僅是一部分問題，臨床上有太多問題還沒有辦法解決。也正是如此，越來越多的公司開始把資金投入大規模人群的研究當中。除了測序公司、臨床專家和醫院參與外，也有越來越多的藥企參與其中。藥廠的科研能力顯得更強。相比測序行業，醫藥行業經驗讓他們積累下了更多的入組量和組學數據。
“一個創業公司能專注的就一兩件事，所以對服務與臨床的企業來說，創始人現在需要思考的是如何整合行業更多的資源。”金鴿這樣說道。
大數據是未來基石
愛丁堡國際投資總經理尼克·馬齊告訴動脈網：“未來醫療領域的核心競爭力來自兩個方面，一是再生醫學，二是數據。”
同樣，金鴿也告訴動脈網：“未來醫療裡，人類的健康或者診療一定是基於數據的。基因組學作為底層最大的數據庫，其價值是可以預見的。”
貝瑞基因斥資數億要建設基因大數據產業園，首度基因則要打造國內權威的癌症基因信息數據庫。我們看到，越來越多的測序企業開始強調大數據。“基因大數據發展的推動力是技術的成熟和成本的下降，有了二代測序，才有了大數據。”徐淵平這樣解釋。
大數據的介入，或許會讓整個醫療的對象不再是具體的個人，而是面對全民，面對全部生長週期，叢生到死這個過程的健康評估，並對其進行預測和干預。目前的醫療還是以診斷治療為主，而未來在大數據的加持下，也許整個醫療的過程將往前推移，以健康保證為主。
當然這樣的暢想還很遙遠，回到當下，基因（或者多組學）大數據的作用則是在某一個細分領域，對某一個病種或者人群進行分析和研究，建立更可靠的模型，再用這一套模型去覆蓋更多未知的人群。
落到實處，企業需要邁出的第一步就是海量數據的積累。這些數據除了基因組學、蛋白組學、轉錄組學、代謝組學，還應該臨床表型、臨床病例甚至隨訪數據。值得強調的是，大數據並非大的數據隊列。除了海量數據的積累外，可靠而高效的樣本管理、數據篩選也必不可少。
無論是數據的積累還是管理，對大部分初創公司而言都將是一筆不小的支出。除了幾家頭部企業以外，很難有企業能夠拿出這麼大一筆資金。因此，我們也可以看到，多數初創公司都是在自己業務進展過程中逐步積累數據，並且各家之間數據不流通、更不一定能兼容（標準可能不一樣）。以此，在大數據構建中，或許還需政府的支持與參與。
2018年初，哈爾濱市人民政府聯合市發改委組建了東北基因創新產業聯盟，並拿出2億人民幣建立中國北方人群數據庫，並將以此為起點，建立覆蓋全國人群的數據庫。政府帶動企業，這樣的模式或許能為行業帶來更多資源。
下一輪競爭
市場需求程度決定了消費者的付費意願，因此，基因測序行業最早跑出來的都是剛性需求產品。在這些細分領域，產品認證是企業早期階段最大的價值體現。如果沒有註冊證，做的再久也很難市場化。但在後期階段，價格則將成為產品是否能在市場鋪開的關鍵要素。
常規的生化免疫檢測費用大概只有幾十塊錢，二代測序大部分單一檢測產品價格依然維持在千元級別，儘管單位點測序的成本已經很低。“此外，常規檢測在最後通常要實現自動化，否則很難在臨床普及。”徐淵平這樣說道。對剛性需求檢測環節而言，未來產品的成本、自動化程度或許將成為第二輪競爭的熱點。
除此以外，我們還可以看到用藥指導、微生物測序市場正在萌芽。相比遺傳疾病，產前篩查、用藥指導、腫瘤檢測細分領域並非是剛性需求。但技術的成熟、市場認知程度提高，會成為行業催化劑。
儘管市場最成熟的幾類產品依然嚴重同質化，但我們可以看到，無論是成熟還是初創企業，都在尋求更具有內涵的產品、更豐富的產品模式。可以說，以NIPT為代表的產品證明了基因測序的市場價值以及未來潛力，而在這之後，行業將迎來一個多元化的發展時代。
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