作者：李志彬①② 柯彬① 孫琳③ 劉寧① 梁寒①
單位：①天津醫科大學腫瘤醫院胃部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心；②河南省商丘市第一人民醫院胃腸肝膽外科；③天津醫科大學腫瘤醫院病理科
2010 年世界衛生組織（WHO）將消化系統腫瘤分類中對神經內分泌腫瘤（NENs）的命名進行了修訂和規範，將含有腺癌和神經內分泌癌兩種成分的腫瘤命名為混合性腺神經內分泌癌（MANEC）。胃MANEC是一種罕見的腫瘤，國內外報道較少，關於其生物學特徵、病理特點、臨床表現及預後目前尚缺乏定論。本研究回顧性分析35 例胃MANEC患者臨床病例資料，並結合文獻對其臨床病理特點進行分析，旨在為提高胃MANEC 的臨床診療水平提供參考。
1.材料與方法
1.1 病例資料
回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院2011年1月至2016年12月收治的35例胃MANEC患者的臨床病例資料，所有患者均行手術治療，且病理均符合2010年WHO對消化系統腫瘤中NENs的分類規定。所有患者術前均行胃鏡及CT檢查明確腫瘤部位、大小、形態等，所有患者術前均未接受化療和放療。臨床資料完整，可進行TNM分期評價；病理組織資料完整，可進行組織學診斷及嗜鉻蛋白 A（Syn）、突觸素（CgA）、CEA、CK8/18、Ki-67表達水平的免疫組織化學檢測。
1.2 方法
1.2.1 實驗試劑及方法
本研究患者均行胃腫瘤切除手術治療，術後根據2010年WHO消化系統腫瘤的分類規定進行TNM分期。術後所有標本均經4%甲醛固定，常規取材，石蠟包埋，0.4 μm厚切片，H&E染色，免疫組織化學採用EnVision二步法。Syn、CgA、CEA、CK8/18和Ki-67一抗及EnVision二步法試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術有限公司，嚴格按照說明書進行操作，免疫組織化學結果經同一病理科醫師複查確診證實。
1.2.2 隨訪
隨訪資料通過患者門診複查、電話隨訪和信函調查結合的方式獲得。2016年12月31日為隨訪結束時間。
1.3 統計學分析
採用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。應用Kaplan-Meier法繪製生存曲線。以P<0.05為差異具有統計學意義。
2.結果
2.1 臨床病理特徵
35例胃MANEC患者，其中男性32例，女性3例，年齡為45～76歲，平均年齡為（61.6±7.5）歲。發病部位在胃近端1/3為17例、胃中部1/3為9例、胃遠端1/3為8例、殘胃1例。常見的臨床症狀為腹痛（10例）、進食哽咽（9例）及腹脹（8例）等；從發病到疾病診斷的時間是0.5～8個月，平均2.5個月。全組患者均全麻下行胃切除手術治療，其中根治性切除32例，姑息性切除3例；聯合脾切除1例，聯合橫結腸切除1例。腫瘤直徑為1.0～10.0 cm，平均4.8 cm。全組共清掃淋巴結6～49枚，平均每例21.5枚；其中25例患者合併淋巴結轉移，平均每例轉移5.6枚。患者TNM分期為：Ⅰ期為2例、Ⅱa期1例、Ⅱb期2例、Ⅲa期5例、Ⅲb期22例、Ⅳ期3例；其中遠處轉移1例為小腸繫膜轉移，2例為大網膜種植轉移。詳細臨床病理資料見表1。術後26例患者接受化療，其中EP方案8例、IP方案3例、FOLFOX4方案6例、XELOX方案7例、SOX方案2例。
2.2 鏡下及免疫組織化學特點
所有患者術前均行胃鏡活檢檢查，其中3例診斷為腺神經內分泌癌，4例神經內分泌癌，3例低分化癌，25例腺癌。所有患者術後病理均證實為胃MANEC，鏡下均由腺癌和神經內分泌癌兩種不同的成分構成，其中內分泌性腫瘤細胞的數量超過整個腫瘤細胞群的30％。兩種細胞成分之間常相互交叉，無明確分界，某些區域以腺癌成分為主，而另一些區域則以神經內分泌癌成分為主。另外可見部分腫瘤兩種成分緊密相鄰，互相獨立，無或僅有少量的交叉。腺癌區域細胞異型性明顯，細胞大小不等，核呈多形性，染色質粗顆粒狀，細胞排列呈乳頭狀、腺管狀、篩狀或小巢狀分佈；神經內分泌癌區域腫瘤細胞大小常一致，呈立方狀或低柱狀，胞質少，核圓形或卵圓形，排列成巢索樣、花帶樣、腺管樣或菊形團樣。
免疫組織化學結果顯示CEA、CK8/18、Syn、CgA細胞內呈瀰漫性表達。35例胃MANEC患者中，腺癌成分中CEA（+）32例，CK8/18（+）33例；神經內分泌癌成分中Syn（+）33例，CgA（+）27例。Ki-67陽性指數為20％～90％，其中23例>50％（圖1）。
2.3 隨訪情況
本研究35例胃MANEC患者均獲得隨訪，隨訪時間為3～36個月，中位隨訪時間為22.0個月。35例患者中有18例存活，其中2例患者合併轉移，分別為肝轉移和腹膜後淋巴結轉移。17例死亡患者的生存時間為3～36個月，中位生存時間為18.0個月，其中1年內死亡5例，1～2年死亡9例，2～3年內死亡3例（圖2）。
3.討論
NENs為一組起源於內胚層神經內分泌細胞的腫瘤，可發生於全身多個組織和器官，其中以消化系統胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NENs）最常見，約佔全部NENs 的 55%~70%，其中胃 NENs 佔所有 NENs 的4.10% 。WHO在2010年重新修訂了消化系統腫瘤NENs的分類及命名規範，根據腫瘤分化程度（核分裂數和Ki-67指數），將NENs分為神經內分泌瘤（G1級和G2級）、神經內分泌癌（G3級）和MANEC。
3.1 胃MANEC的發生機制
胃MANEC是一種特殊類型的胃癌，腫瘤在表型上含有神經內分泌癌和腺癌兩種成分，兩種成分以不同比例混合，而且每種成分至少各佔腫瘤的30%。如果腺癌中含有散在的神經內分泌細胞，則被稱為腺癌伴神經內分泌分化，並歸為腺癌一類。關於胃MANEC的組織學起源尚未明確，一種觀點認為腺癌和神經內分泌癌分別起源於不同細胞系，腺癌細胞起源於胃腺峽部的多潛能幹細胞，神經內分泌癌細胞起源於胚胎神經嵴細胞；另一種觀點認為腺癌細胞和神經內分泌癌細胞均起源於內胚層多潛能幹細胞，在腫瘤發生發展過程中分別向腺癌和神經內分泌癌細胞分化 。既往在研究胃和結腸MANECs的克隆起源時發現兩種腫瘤細胞在多個染色體位點上LOH的改變基本一致，並且神經內分泌細胞還存在一些其他位點的缺失，提示可能是同一幹細胞不同方向分化形成的，並且神經內分泌癌是腺癌進一步的發展轉化 。在本研究中，大多數病例中腺癌成分和神經內分泌癌成分均是混雜存在的，且在部分腫瘤成分內存在CEA、CK8/18和Syn、CgA陽性細胞的相互交叉，結果顯示更傾向於第二種假說，但具體的發病機制有待進一步的研究證實。
3.2 胃MANEC的臨床病理特點
既往研究認為，胃MANEC發病率低，較少見，主要發生於老年男性，平均年齡在60歲 。本研究中，35例胃MANEC患者佔同期本院收治全部胃部腫瘤病例總數的1.0%（35/3 442），平均年齡為61.6歲，男女比例為10.6 ： 1。近年來胃賁門部腫瘤發病率明顯增高，在本研究中有17例（48.6%）發生在賁門，這與梁晶等的結果相似。研究結果提示，胃MANEC易發生在賁門部，且在中老年男性患者中多見。胃MANEC常缺乏特異性的臨床症狀，基本以胃腸道症狀為主入院。本組病例主要表現為腹痛（10例）、進食哽咽（9例）及腹脹（8例）等消化道症狀，文獻報道認為MANEC屬於無功能性NENs，本研究中所有患者均未見明顯類癌綜合徵樣臨床表現。
由於胃MANEC的腫瘤細胞形態差異較大，且大體標本以潰瘍型為主，與胃腺癌區別不明顯。術前胃鏡活檢由於取材受限，術前活檢與術後病理的符合率較低，本組35例患者中僅3例患者術前胃鏡病理為胃MANEC，術前病理誤診率高達91.4%，其中絕大多數均誤診為胃低分化腺癌。由於在胃MANEC中，腺癌成分和神經內分泌癌成分尚無明確的分界，混雜存在，因此最終的確診需要根據術後病理組織的多點取材，並聯合特異性的免疫組織化學檢測結果進行明確診斷。《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識》（2013年版） 中規定Syn和CgA是NENs必須檢測的免疫組織化學指標，CD56可以作為輔助標記，聯合檢測可以提高神經內分泌成分的檢出率；CEA、CK8/18、CK7等上皮腫瘤標誌物檢測則有助於證實MANEC中的上皮性腫瘤成分。在本研究病例中Syn的陽性率為94.3%，CgA的陽性率為77.1%，兩者結合後則能100%判定MANEC中腫瘤細胞的神經內分泌性質。NENs中Ki-67指數檢測有助於判定腫瘤細胞的增殖活性，是腫瘤分級的重要指標，但是在MANEC中Ki-67表達意義尚無確切的規定。在本研究病例中23例患者的Ki-67指數均>50％，提示胃MANEC的惡性程度高，腫瘤細胞增殖較快，腫瘤進展迅速。
由於胃MANEC較少見，因此在治療上缺乏足夠的經驗，對侷限期的患者治療一般與胃腺癌相似，以根治性手術切除為主，應進行標準的淋巴結清掃，本研究25例患者術後伴有淋巴結轉移。既往研究結果顯示MANEC的淋巴結轉移可以是單一成分轉移，也可見混合性轉移 。在臨床工作中需對轉移的淋巴結進行Syn和CgA檢測，明確淋巴結轉移的成分，以指導臨床治療。進展期患者術後需輔以化療，而對於晚期轉移患者則首選化療。目前MANEC化療無標準方案，常以EP作為一線的化療方案，有研究認為伊立替康及順鉑可以覆蓋腺癌及神經內分泌癌，IP方案也有一些小樣本的研究報道，另外也有文獻報 道 用 FOLFOX、FOLFIRI 等 腺 癌 常 用 方 案 化療。雖然文獻認為在胃腸神經內分泌癌（WHOG3）中 Ki-67 指數與鉑類藥物化療敏感性有關，當Ki-67指數<55%時鉑類藥物療效差，可考慮替換為替莫唑胺為基礎的化療方案 ，但對於 MANEC 中Ki-67指數與化療方案的選擇尚缺乏相關報道，需要進一步研究證實。本研究臨床工作中常根據腫瘤成分構成比例及淋巴結轉移的成分進行綜合判定，當腫瘤成分中NENs為主或轉移淋巴結為神經內分泌癌時，多以神經內分泌癌方案EP、IP行化療治療；但當腫瘤以腺癌成分為主及淋巴結轉移成分為腺癌時，可考慮按腺癌方案進行術後輔助化療。胃MANEC目前暫無標準的化療方案，未來需要進行更多的臨床研究進一步明確。
目前，認為MANEC的預後一般較差，且就診時多為進展期，合併淋巴結及遠處轉移。La等報道認為腫瘤內不同成分的構成比例及腫瘤分期是影響MANEC預後的關鍵因素，胃MANEC的預後較胃神經內分泌癌預後差，且腫瘤分期是影響預後的因素。Nie等的研究發現，胃MANEC中神經內分泌癌和腺癌的腫瘤細胞分化程度能影響患者預後，細胞分化程度越低則患者預後越差。Watanabe等在研究結直腸MANEC時發現MANEC的生存期短於腺癌患者，中位生存期僅為 18.1 個月。本研究 17 例（48.5%）患者術後3年內死亡，其中Ⅲa期1例、Ⅲb期14例、Ⅳ期2例，死亡患者均為Ⅲ期或Ⅳ期，提示腫瘤分期與患者預後可能相關；但由於術後隨訪時間較短，病例總數較少，胃MANEC的遠期預後尚有待於進一步長時間隨訪評估。綜上所述，胃MANEC是一種臨床上較為少見的特殊類型胃NENs，發病率較低，多見於中老年男性，臨床表現缺乏特異性。在診斷時應注意掌握WHO規定的任何一種癌成分需超過30％的標準，且免疫組織化學染色是確診的必要手段。以手術治療為主，聯合化療的模式為主要的治療方式，但療效尚不滿意，預後較差。在臨床中推薦採用多學科綜合治療（MDT）的方法，結合病理學特點，進行個體化治療，以提高患者預後。
文章節選自：中國腫瘤臨床2017年第44卷第19期
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