陈友谅、张士诚和朱元璋三人都是元朝末年农民起义领袖，群雄之一。三人中，朱元璋的实力最弱，陈友谅占着地广土肥的湖广，张士诚拿下富得流油的江南，两人占据的资源要比朱元璋丰富的多。
当时，有“（陈）友谅最桀，（张）士诚最富”之说，长江以南只有陈友谅部最强，朱元璋攻取太平府（今安徽马鞍山）后，与他为邻，双方不可避免的要发生冲突。《明史》记载，元至正二十年夏五月，徐达、常遇春在池州击败陈友谅。闰六月十四日，陈友谅攻陷太平，守将朱文逊（朱元璋的养子）、院判花云、王鼎、知府许瑗战死。不久，陈友谅杀其主徐寿辉，自称皇帝，国号汉，尽占江西、湖广之地。并约张士诚合攻应天，应天大震。
陈友谅联合张士诚对付朱元璋，一个最强的联合最富的打击最弱的，这对朱元璋来说无疑是考验成败的时刻。朱元璋招来众将商议对策，众将商议后有两个对策。一是建议先收复太平来牵制陈友谅。二是请求朱元璋自己亲率人马迎击进犯应天的陈友谅。
这两个对策都被朱元璋否决了，对于第一个对策，建议先收复太平，朱元璋认为不可，理由是“他们占据上游，舟师十倍于我，很难收复。”对于第二个对策，迎击进犯应天的陈友谅，朱元璋也认为不可，“他们以小股部队牵制我，而大部队直趋金陵，顺流半天可达，我们步兵骑兵很难及时返回，百里趋战，兵法所忌，这不是良策。”
这两个对策被否决后，朱元璋派人飞马告知胡大海准备进攻信州牵制其后，令陈友谅故友康茂才送书信给陈友谅，让他速来进攻。友谅果然带兵东进。于是常遇春设伏石灰山，徐达布阵南门外，杨瞡屯扎大胜港，张德胜等以水军出龙江关，太祖亲自督军卢龙山。当时朱元璋令康茂才向陈友谅暗传书信，他的谋士李善长深为不解。朱元璋说：“二寇联合，我首尾受敌，只有让友谅先来，全力击败他，那么张士诚就闻风丧胆了。”
当陈友谅率军到了龙湾，呼叫康茂才，无人答应，才知道自己被骗了。双方激战，陈友谅大败，因为潮落，船被搁浅，死者无数，丧失战舰数百艘，陈友谅只得坐小船逃走。冯国胜率五路大军乘胜追击，又大败陈友谅于采石矶。于是陈友谅放弃太平，逃至江州。朱元璋军乘胜攻取安庆，陈友谅的部将于光、欧普祥都缴械投降，胡大海亦攻克信州。而张士诚在得知陈友谅战败的消息果然没有出兵。
朱元璋成功化解陈友谅联合张士诚的进攻，并大败陈友谅，伤了陈友谅的筋骨，也让张士诚不敢轻举妄动，为后来朱元璋消灭陈友谅和张士诚奠定了基础。
用朱元璋自己的话说：“友谅亡，天下不难定也。”
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