文章來源：中華內分泌外科雜誌,2018,12（1）
摘 要
甲狀旁腺功能亢進症是臨床高鈣血癥的常見原因，常分為原發性、繼發性和三發性3類。過去臨床上以原發性甲狀旁腺功能亢進症較為常見，但近年隨著透析技術的廣泛應用，慢性腎臟疾病患者生存率明顯延長，繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進症發病率逐年增加。本文綜述了甲狀旁腺功能亢進症的診斷與治療方面的最新進展，以期為臨床診療提供一定的幫助和參考。
一、甲狀旁腺功能亢進症的定義
甲狀旁腺功能亢進症（hyperparathyroidism，HPT）可分為:
①原發性甲狀旁腺功能亢進症（primary hyperparathyroid-ism，PHPT），系甲狀旁腺組織原發病變致甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌過多，導致的一組包括高鈣血癥等在內的臨床症候群。
②繼發性甲狀旁腺功能亢進症（secondary hyperparathyroidism，SHPT）常為各種原因引起的低鈣血癥刺激甲狀旁腺增生肥大、分泌過多PTH所致的臨床症候群。
③三發性甲狀旁腺功能亢進症（tertiary hyper-parathyroidism，THPT）是在SHPT基礎上，由於腺體受到持久刺激，發展為功能自主的增生或腺瘤，自主分泌過多PTH所致的疾病。
二、診斷
1.臨床表現：
少數PHPT患者具有家族聚集性，家族史對其診斷可能有一定意義。長期行血液透析病史、鈣磷代謝紊亂等對診斷SHPT、THPT有一定意義。而腎移植術後HPT無改善則多見於THPT患者。HPT臨床症狀多因PTH水平或血鈣水平異常所致。
各種類型的HPT臨床症狀相似，主要有：骨痛、骨質疏鬆、骨折、骨骼畸形、泌尿繫結石、消化道潰瘍、胰腺炎、軟組織或血管鈣化、肌無力等。國內大樣本回顧性研究表明，臨床症狀以骨骼系統、泌尿系統和消化系統多見。故反覆發生的泌尿系統結石、長期不明原因的骨質疏鬆、骨痛、遷延不愈的消化道潰瘍等均應警惕存在HPT的可能性。
2.輔助檢查：
2.2.1 實驗室檢查
血鈣檢測是發現HPT的首要指標，多次檢測血鈣異常應懷疑此病。PHPT、THPT患者常有高鈣血癥，且多數伴有高尿鈣。少數患者血鈣可正常，如合併維生素D缺乏、低蛋白血癥、骨軟化症等。SHPT患者則以低鈣血癥最為常見，合併慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）患者，血鈣水平隨著腎功能受損情況有所變化。
HPT尿鈣常增加，但當血清鈣低於2.87 mmol/L時，尿鈣增高不明顯，腎功能嚴重受損的CKD晚期患者，尿鈣也可正常或降低。PHPT中低磷血癥是其生化特徵之一，而在CKD伴SHPT患者中，血磷水平隨著腎功能受損情況而有所變化。尿磷的排洩受磷攝入量影響，故其診斷意義不如尿鈣。PTH檢測是確定HPT最可靠的直接證據，HPT患者血清PTH常明顯增高，此時應高度懷疑此病。
PTH促進破骨作用，伴隨破骨細胞活動增加，成骨細胞活性也增加，體內ALP水平升高，故ALP增高往往提示存在骨骼病損。尿中環磷腺苷（cAMP）測定可反映甲狀旁腺的活性，也有助於診斷HPT。此外，維生素D缺乏對提示診斷也具有一定意義。目前VitD3缺乏的定義尚有爭議，且維生素D水平受多因素影響，限制了它在診斷HPT中的應用。
2.2.2 影像學檢查
X線檢查對甲狀旁腺病變本身並無直接意義，但對於以骨骼病變為首發症狀的患者，可觀察骨質變化和骨質受損情況。超聲檢查，可作為HPT的首選影像學檢查，對甲旁腺病變的定位有所幫助，常用於術前定位，但對異位甲狀旁腺定位較困難，且受儀器分辨率、操作者技術經驗的影響較大。SPECT/CT、MRI檢查對異位甲狀旁腺定位有較大意義，有助於判斷病變的具體位置和與周圍結構的關係，但價格昂貴。
99Tcm甲氧基異丁基異腈（99Tcm-MI-BI）甲狀旁腺顯像是敏感性比較高的檢查方法，尤其是對PHPT具有重要意義。四維計算機斷層掃描（4DCT）除具有傳統CT三維重建優點外，還整合時間維度，輸出高清4D動態圖像，比傳統斷層掃描儀速度更快、更精準，有利於異位甲狀旁腺的定位。以上檢測均有假陽性、假陰性可能，影像學聯合檢查可減少假陽性和假陰性的機會。
2.2.3 其他檢查
選擇性甲狀腺靜脈取血測PTH、術中PTH監測、亞甲藍染色等也可為HPT診斷提供有價值的信息，但因有創、過程繁瑣或準確率不高等原因，常不被用於一線檢查。Prosst等報道的氨基乙酰丙酸（ALA）在特定光源照射下，定位增生和瘤變的甲狀旁腺組織的技術，可使甲狀旁腺顯現並縮短了搜尋甲狀旁腺時間，但該技術不能很好的鑑別某些腫瘤和甲狀腺的增生結節，且部分患者可能對ALA無熒光反應。
HPT治療包括一般治療、病因治療、藥物治療、血液淨化治療、手術治療等。以下主要介紹HPT的手術治療。
PHPT、THPT均應首選手術治療，SHPT治療主要是針對原發病治療，甲狀旁腺切除術通常是藥物治療失敗後，最後的治療策略。目前SHPT藥物治療主要包括3個方面。
①飲食限制磷攝入，使用磷酸鹽結合劑；
②使用維生素D及其類似物抑制PTH產生；
③鈣敏感受體調節劑激活細胞外鈣敏感受體（calcium sensing receptor，CaSR），抑制PTH分泌。
手術治療是PHPT、THPT的首選治療方法。手術治療主要有3種術式：甲狀旁腺次全切除術（subtotal parathyroid-ectomy，SP）、甲狀旁腺全切除加甲狀旁腺自體移植術（total parathyroidectomy plus autotransplantation，TPai）、甲狀旁腺全切除術（total parathyroidectomy，TP）。
部分學者將術中探查不足4枚甲狀旁腺時，對已發現的甲狀旁腺全部切除的手術術式單獨分類，稱為甲狀旁腺不完全切除術（incomplete parathy-roidectomy）。HPT手術治療指徵國內外文獻報道尚不一致，目前較公認的指徵包括內科治療無效的PTH，出現如血管鈣化、異位進行性骨化等鈣化防禦表現者，及PTH>800 pg/ml且有嚴重臨床症狀者。
目前對CKD晚期伴SHPT或THPT患者的最優手術策略的選擇仍存在較大爭議，以下將重點綜述。
SP是首個被報道用於SHPT治療的術式，其具有手術和住院時間短、術後持續低鈣血癥和甲狀旁腺功能減低發生率低等優點，但有國外文獻報道，接受SP或TPai治療的SHPT患者平均隨訪36個月後，其複發率為10%~12%。Hsieh等研究則提示SP術式低鈣血癥發生率較低，在THPT患者治療中更有優勢。
SP術式保留腺體多少也頗具爭議，從切除3腺體，保留最小腺體的1/2到保留最小腺體1/8不等。SP術式無法辨別保留腺體中是否存在微小增生結節，這可能是SP術後高複發率的原因。一旦術後復發，將增加再次手術損傷神經、血管的風險。近年經皮無水酒精注射治療（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT）技術的成熟，為復發HPT需接受再次手術的患者提供了另一種治療選擇。
Chen等前瞻性研究發現，在對28例SP術後復發的SHPT患者經PEIT治療後，PTH平均下降732.5 pg/mL，其中25例（89.3%）PTH降至小於300 pg/ml，Chen等據此認為SP聯合PEIT治療可能是SHPT的最佳治療組合。
TPai術式對於CKD晚期伴SHPT患者不僅能有效降低PTH改善臨床症狀，還能降低術後發生持續性低鈣血癥的風險，一旦移植物功能亢進需進行2次手術，可在最大程度上減小手術風險，但國外文獻報道，接受TPai治療的SHPT患者平均隨訪1年後，複發率為5.4%~20%，提示可能TPai術式也有較高的複發率。
而TPai術式複發率較高的原因可能除了與移植物功能亢進有關外，還與部分未被術前、術中定位的第4枚甲狀旁腺殘留有關。需指出的是在Blomme等進行的雙中心回顧性對照研究中，共納入行甲狀旁腺切除術的SHPT或THPT患者74例，其中發現4枚甲狀旁腺者65例，3枚者9例。4枚者中60例行TPai術式治療，5例行TP術式治療，3枚者中7例行TPai術式，2例行TP不加甲狀旁腺移植術式。隨訪1年後，共8例復發，其中4枚者5例均為接受TPai治療患者，3枚者3例均為接受TPai術式治療患者。
接受上述術式治療患者複發率為11%（8/74），3枚腺體者與4枚者間複發率無顯著差異，並據此建議，如經術前定位、術中廣泛探查仍未找到第4枚腺體時，可按TPai計劃進行。但該統計樣本中不僅包括了行甲狀旁腺切除術加移植患者，還包括了僅行甲狀旁腺切除術不進行甲狀旁腺移植患者，無顯著差異並不能得出上述建議內容。本研究將納入的統計樣本進行篩選，僅納入進行了TPai 67例，分別就67例中3枚/4枚腺體患者，1年後復發/未復發，採用Fisher精確檢驗法進行統計分析，結果提示行TPai術式3枚腺體者1年後的複發率明顯高於4枚腺體者，差異有統計學意義（P=0.032）。
據此認為，如經術前定位、術中廣泛探查仍未找到第4枚腺體時，施行甲狀旁腺移植應慎重進行。這可能與術後未被探查到的腺體功能、形態逐漸恢復，並出現增生、瘤變有關。
臨床長期認為，TP術式切除所有的甲狀旁腺而不進行移植，會導致PTH分泌大量減少，甲狀旁腺功能缺失，造成嚴重的持續性低鈣血癥。但近年大量對TP術後患者的隨訪研究發現，TP術式對CKD晚期伴SHPT患者能改善典型臨床症狀，降低血中PTH水平，且接受TP治療的SHPT患者複發率僅為0%~5%。
Conzo等研究認為TP治療術後罕見甲狀旁腺功能缺失，雖常導致術後低鈣血癥，但通過靜脈及口服補鈣治療能進行控制，患者通常能耐受，甚至多數可演變為輕度並無症狀的低鈣血癥。有文獻報道，接受TP術式治療的CKD晚期伴SHPT患者中出現持續性嚴重甲狀旁腺功能減低的比例約為0%~7%。一項meta分析共納入931例腎性PTH患者，進行TP術式與TPai術式治療比較，發現TP術式具有低複發率、低再次手術率、高甲狀旁腺功能減退風險的特點，且術後所有患者均未發生嚴重的低鈣血癥和骨骼系統病變。
為了補救TPai術後甲狀旁腺移植失敗或TP術後可能發生的嚴重的甲狀旁腺功能減低、頑固性低血鈣，可行自體或異體甲狀旁腺移植，減少醫療風險，提高患者術後生存質量，但有文獻報道，凍存的甲狀旁腺隨凍存時間延長其活性會有所降低，甚至可能出現復甦失敗失去功能的情況。
Conzo等研究認為TPai術式可能對有腎臟移植計劃的CKD晚期SHPT患者更為有利，而TP術式可能對無腎移植計劃或無條件移植的患者更為有利。但文獻報道缺乏對接受TPai和腎移植術治療患者，及接受TP和腎移植術治療患者的遠期隨訪數據分析。因此，仍需足夠說服力的大樣本前瞻性研究來確定最優術式。
近年內窺鏡輔助甲狀旁腺切除術逐漸在國內推廣並用於臨床，周京安等報道在內窺鏡輔助下，不僅可減少手術創傷，在選擇合適病例前提下還可同期切除甲狀旁腺和甲狀腺病灶，為部分需進行甲狀旁腺切除術並伴有甲狀腺病灶患者提供了新的手術策略。
參考文獻【略】
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