接種HPV疫苗女性同樣需要定期進行宮頸癌篩查
研究發現，90%的宮頸癌病例都是由人乳頭狀瘤病毒（HPV）導致[1-3]。目前已經鑑定出超過100種HPV型別，WHO已明確與癌症相關的高危型別有13種。宮頸鱗癌中以HPV16型為主，而在宮頸腺癌中以HPV18為主，所佔比例高達32%~50%。
“預防HPV感染和干預HPV感染後的疾病進程是HPV感染防治的關鍵。HPV疫苗可以從根本上阻斷HPV傳播，是特異、有效的預防措施。但對於已經感染了相應HPV型別的人群不再具有保護作用，必須在高危HPV感染之前進行接種。”魏麗惠教授強調，“而且接種疫苗目前尚不能預防所有高危HPV型別，因此，有性生活的女性，無論是否接種過疫苗都需定期進行宮頸癌篩查，以實現早診早治，降低宮頸癌的發病率及死亡率。”
北京大學婦產科學系名譽主任、CSCCP主任委員魏麗惠教授
中國《子宮頸癌綜合防控指南》同樣強調接種HPV疫苗的人群仍應根據特定年齡的推薦方案同非疫苗接種者一樣定期接受子宮頸癌篩查。具體到我國各個年齡段女性HPV疫苗應用後的防控策略，魏麗惠教授還建議：對於青春期及生育年齡女性應做到篩查與接種並重，疫苗接種與否均需定期進行篩查；對於45歲以上的女性，更強調定期篩查的意義和重要性，提高篩查覆蓋率是關鍵。
HPV16/18分型檢測完善宮頸癌篩查流程
2012年至今，美國宮頸癌相關指南的篩查策略不斷更新，日趨重視HPV16/18分型檢測在初篩中的作用。美國最大規模臨床研究ATHENA和荷蘭VUSA篩查項目數據顯示，HPV16/18分型檢測結果為陽性的患者三年內宮頸上皮內瘤變3+級（CIN3+）累計發生率分別為21.6%和26.1%，遠遠高於其他高危型HPV陽性患者[4]。ATHENA研究進一步發現，細胞學檢查結果陰性而HPV16/18陽性的女性，發生CIN2及以上病變的絕對風險分別為13.6%及7.0%，也遠高於其他高危型HPV陽性患者[5]。
《2017年ASCCP陰道鏡共識》明確提出對於轉診陰道鏡的極低風險女性，不建議無目標的活檢。這一人群指的是細胞學HSIL以下、無HPV16/18 型感染的證據、完全正常的陰道鏡印象（無醋白、化生或其他可見異常）；錐切或者陰道鏡下多點活檢應用於至少符合以下兩點：細胞學提示HSIL、HPV16和/或HPV18陽性、陰道鏡檢查為高級別病變[6]。
羅氏診斷cobas®4800HPV檢測符合《子宮頸癌綜合防控指南》對高危型HPV檢測產品的要求，以CIN2+作為研究判定終點，檢測CIN2+和CIN3+的靈敏度均≥90%，且經過ATHENA研究的嚴格驗證，是唯一被FDA批准用於一線初篩的HPV檢測方法。
p16/Ki-67雙染與p16組織學檢測優化宮頸癌分流、診療
宮頸癌初篩之後，需要通過合理的分流管理，找出真正需要做陰道鏡檢查的患者。研究發現，當生物標誌物p16和Ki-67同時表達時，說明細胞週期失調，強烈提示已有高級別宮頸癌前病變。根據2015版Besthesda（TheBesthesda System for Reporting Cervical Cytology）指南，p16/ki-67雙染檢測具有和細胞學檢測相當的特異性，同時具有高敏感性，是更有效的分流方法。
CINtec®PLUS雙染檢測能夠同時檢測出HPV持續感染後過度表達的p16和Ki-67，經過染色，當有1個細胞的細胞質為棕色且細胞核為紅色，不論細胞學形態如何，即判讀為p16/Ki-67雙染陽性，提示患者應進行陰道鏡檢查。
王新宇教授指出：“通過鮮明的顏色從眾多細胞中識別出異常細胞，減輕了病理醫生的工作強度，為區分潛在高級別病變患者提供了客觀的檢測指標，彌補了現有宮頸癌細胞學檢測的不足，有效幫助HPV陽性人群進行下一步精準的分流管理。”
ATHENA後續研究的縱向臨床研究數據顯示，在≥25歲的HPV陽性患者中，p16/Ki-67雙染陰性患者發生CIN3+的三年累積風險（3.9%）明顯低於初篩時細胞學陰性患者（6.4%），由此證實雙染色法檢測陰性患者的安全性較高。
對於如何指導宮頸癌臨床診療方面，p16組織學檢測在提高病理診斷準確性具有重要的臨床價值。2012年，美國病理學家協會（CAP）和ASCCP聯合發佈《下生殖道HPV相關的鱗狀病變的命名標準化計劃（LAST）指南》，最終認定p16是唯一有足夠臨床研究數據證實其可用於宮頸癌前病變診斷的生物標誌物。CSCCP專家共識和2017《子宮頸癌綜合防控指南》也推薦p16組織學檢測用於鑑別低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）與HSIL，輔助病理醫生進行診斷。
CERTAIN研究2018年最新數據顯示，相較於單獨依據HE染色，結合CINtec®p16檢測診斷CIN2+病變靈敏度和特異性分別提高了11.5%和3.0%，判讀一致性提高了近23%，降低了高級別病變的漏診率[8]。國內一項針對CIN1患者隨訪的研究結果表明，p16陽性的CIN1患者向高級別進展的風險比陰性患者增加8倍[9]，證明p16檢測對於CIN1患者預後也具有重要價值。
參考文獻
[1] Burd,Eileen M. Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Clinical Microbiology Reviews.2003; 16:1-17.
[2] Walboomers,Jan M.M., Marcel V. Jacobs, M. Michele Manos, et al. HumanPapillomavirus is a Necessary Cause of Invasive Cervical CancerWorldwide. Journalof Pathology.1999; 189:12-19
[3] zurHausen, H. Papillomavirus and Cancer: From Basic Studies to ClinicalApplications. Nat Rev Cancer. 2002; 2(5): 342-350.
[4] Rijkaart DC, Berkhof J, van Kemenade FJ, Coupe VM, Rozendaal L,Heideman DA, et al.HPV DNA testing in population-based cervicalscreening (VUSA-Screen study): results and implications.Br J Cancer2012;106(5):975–81.
[5] Stoler MH et al, Am J Clin Pathol 2011; 135:468–475
[6] Nicolas Wentzensen Journal of Lower Genital Tract Disease 2017
[7] Chen w et al. HPV type-distribution in cervical cancer in China: theimportance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009Nov;20(9):1705-13.
[8] Mark H. Stoler et al. Am J Surg Pathol. Volume 00, Number 00, 2018
[9] I nt. J. Cancer: 134, 1715–1724 (2014)
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