不過上市遠遠不是科學前進的終點，CAR-T療法依舊有著廣闊的進步空間。今日《自然》雜誌上，
CAR-T療法先驅、Kymriah之父Carl June團隊又發表了一項重磅研究，可能會給CAR-T療法帶來翻天覆地的變化！研究者們發現，抑制TET2基因表達，能夠顯著增加CAR-T細胞的增殖和抗腫瘤能力！[1]一名獲得完全緩解的慢性淋巴細胞白血病患者，經檢查體內的CAR-T細胞竟然有94%都是來自同一祖先！這意味著CAR-T療法所需的最低劑量，或許只是一個細胞！
傳說級人物Carl June
有句話叫偉大的發現往往誕生於偶然，這次也不例外。
這名男性患者78歲，患有復發難治性CLL。在第一次接受輸注之後，他開始發熱，研究者判定他出現了CRS，所以給他注射了一些白介素6（IL-6）受體拮抗劑，這是對抗CRS的常規療法。
CRS症狀消失了，但是不到六週之後，患者又表現出疾病發展的症狀。研究者想，可能是抑制IL-6作用，也一定程度上削弱了T細胞的殺敵功能吧。所以，在70天之後，第二次輸注的時候，研究者就沒有給他用IL-6受體拮抗劑。
在隨訪的4.2年中，患者沒有復發，血液中的免疫細胞水平正常，淋巴細胞毫無異狀。截至論文發稿，5年了，這位患者依舊健康快樂地活著。
CT下可見腫瘤縮小
這個CAR-T細胞真是超級細胞了
這個細胞為啥這麼牛叉，簡直以一當億啊！
基因分析發現，原來是偶然造就了這個超級CAR-T細胞。在用慢病毒轉染進行基因改造的時候，CAR序列被無意插入到了一個名為TET2的等位基因中間，導致了該基因功能障礙 。
TET2是血細胞形成過程中的關鍵調控基因，它的突變與許多血液系統癌症有關[2]。TET2失活可能會導致造血幹細胞和祖細胞的加速增殖，但是不用擔心，這個單個基因突變導致癌變的可能性並不大[3,4]。
CAR序列插進了TET2裡
和同期實驗也是完全緩解的兩位CLL患者對比，這個TET2障礙的CAR-T細胞可不僅僅是長得快這一個優點。一方面，
它能夠分泌更多的顆粒酶B和穿孔素，對癌細胞的殺傷能力更強；另一方面，它表面的KLRG1蛋白，一種T細胞衰老的標誌物表達更少。簡單來說，TET2障礙的CAR-T增殖能力更強、抗癌能力更強、活得也更久。
為了確認這一點，研究者還取了一些健康人的T細胞，利用shRNA抑制TET2表達。不出所料，TET2表達下調，CAR-T增殖明顯增強！
TET2失活導致T細胞分化趨向改變
畢竟只需要一個細胞就起效，製備時間將大大縮短，或許藥價也不會是天文數字了呢！
連研究者自己都說，這是“一連串的幸運事件”，那麼我們就期待著看到真的奇蹟吧！
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0178-z
[2] Busque, L. et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat. Genet. 44, 1179–1181 (2012).
[3] Quivoron, C. et al. TET2 inactivation results in pleiotropic hematopoietic abnormalities in mouse and is a recurrent event during human lymphomagenesis. Cancer Cell 20, 25–38 (2011).
[4] Zang, S. et al. Mutations in 5-methylcytosine oxidase TET2 and RhoA cooperatively disrupt T cell homeostasis. J. Clin. Invest. 127, 2998–3012 (2017).
[5]https://www.biocentury.com/bc-extra/preclinical-news/2018-05-30/tet2-disruption-improves-kymriah-efficacy
[6]http://www.newswise.com/articles/view/695230/?sc=rsla
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