華夏時報（www.chinatimes.net.cn）記者 崔笑天 北京報道
讓跨國製藥巨頭禮來風光一時的新冠特效藥——Bamlanivimab（LY-CoV555）如今驟生風波。
4月16日，美國食品和藥物管理局（FDA）宣佈已經撤回了Bamlanivimab的緊急使用授權（EUA），因為該藥物治療新冠變異病毒的有效率不足。
FDA 在聲明中稱，經過對數據的持續分析，因為對Bamlanivimab有抗藥性的變異病毒增加，僅僅使用該藥物治療新冠肺炎感染者造成“治療失敗的風險越來越高”。 使用該藥物的益處已不再超過風險，已經不符合緊急使用授權條件。
圖片來自FDA官網
FDA援引的數據顯示，截至3月中旬，美國約有20%的變種病毒對Bamlanivimab產生抗藥性，而1月份時這一比例為 5%。
禮來的Bamlanivimab被停用，其合作伙伴君實生物卻迎來利好。因為君實生物研發的另一款中和抗體藥物——Etesevimab與Bamlanivimab的聯合療法仍然有效，該聯合療法將取代Bamlanivimab單藥療法，供應量和銷售額大幅增加。
治療新冠變異病毒有效率不足
Bamlanivimab屬於一款中和抗體藥物。中和抗體是一種有抗病毒活性的單克隆抗體。憑藉特異性和高親和力特點，中和抗體能搶先與新冠病毒表面的刺突蛋白（S蛋白）受體結構域（RBD）結合，從而阻斷病毒與宿主細胞結合，使病毒無法感染細胞，繼而被免疫系統清除。
2020年10月，《新英格蘭醫學雜誌》發表了Bamlanivimab單藥對門診新冠肺炎患者的治療效果。二期臨床研究有452名患者參與，接受單次靜脈注射LY-CoV555（700 mg，2800mg，或7000mg）或安慰劑，並評估定量病毒學終點和臨床結果。數據顯示，2800mg劑量下，中和抗體LY-CoV555可顯著減少新冠肺炎門診患者的病毒水平。
2020年11月9日，Bamlanivimab獲得FDA緊急使用授權，用於治療伴有進展為重度新冠肺炎及/或住院風險的12歲及以上輕中度新冠肺炎患者。
根據國盛證券研報，Bamlanivimab在發達國家定價為1250美元/劑。此前，該藥品已獲得共計95萬劑的美國政府大單，美國政府先是在2020年10月訂購價值為3.75億美元的30萬劑Bamlanivimab，後又在12月訂購65萬劑，價值為8.13億美元。據媒體報道，2021年1月，禮來已交付95萬劑Bamlanivimab，並計劃在3月底再交付50萬劑。
這也為禮來帶來了可觀的收入。其財報顯示，僅2020年第四季度，Bamlanivimab單藥就實現了8.71億美元的銷售額，帶動公司當季營收增長了22%，利潤增長了41%。
圖片來自國盛證券研報
不過，禮來公司首席執行官David Ricks在接受採訪時表示，因為禮來公司2020年在中和抗體上的研發與生產費用共計約為8億美元，“儘管Bamlanivimab收入可觀，但它並沒有帶來巨大的利潤率”。
而隨著Bamlanivimab被撤銷緊急使用授權，禮來更難以指望靠它盈利。禮來稱此前與美國政府簽訂的購買協議已經修改，原定在今年3月底前交付的剩餘35萬劑Bamlanivimab被取消，以1250元/劑的定價計算，這將使禮來損失約4.38億元收入。
禮來公司首席科學官兼禮來研究實驗室主席Daniel Skovronsky稱，隨著變異病毒在美國越來越流行，僅靠Bamlanivimab可能無法完全中和病毒。
目前三大主要變異病毒分別為英國毒株、南非毒株、巴西毒株，這些毒株的刺突蛋白的RBD區域，直接與ACE2受體結合，結合的強弱與病毒的感染性有直接關聯。而中和抗體藥物主要就是通過此區域產生作用，產生抗體。這代表著，刺突蛋白的變化直接關係到中和抗體藥物是否有效。
國盛證券研報顯示，英國變異毒株僅在501氨基酸位置有變異，但南非和巴西變異毒株都增加了484(E到K)和417位置的變異，多個點位的變異使得突刺蛋白關鍵區域結構可能與原始毒株差異較大。“抗體和疫苗效果減弱或失效的可能性無法排除”。
圖片來自國盛證券研報
合作伙伴君實生物迎利好
禮來Bamlanivimab折戟，其合作伙伴君實生物卻迎來一大利好，甚至有望今年扭虧為盈。
這是因為君實生物研發的另一款中和抗體藥物——Etesevimab，其與Bamlanivimab的聯合療法仍然有效，有望取代Bamlanivimab單藥療法，供應量大幅增加，成為強勁的業績增長點。
為何聯合療法對變異病毒依然有效？這是因為，相比於單藥，聯合療法含有兩個靶向新冠病毒刺突蛋白RBD區域不同結合位點的抗體，所以病毒需要在多個遺傳位點產生變異才能成功逃逸，耐藥率從而大大降低。
該聯合療法的II/III期臨床試驗（BLAZE-1）在美國和波多黎各開展，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床試驗，旨在評估聯合療法用於治療有症狀的門診新冠感染患者的安全性和有效性。
臨床試驗數據顯示，Bamlanivimab 與 Etesevimab 聯合療法可在治療後1-11天，顯著降低患者體內病毒載量，且明顯優於Bamlanivimab單藥。治療後29天內，住院或死亡事件發生率為2.1%，而安慰劑組為7.0%，並且未發生患者死亡事件。這代表聯合療法改善了患者臨床症狀，並表現出良好的安全性和耐受性。
Bamlanivimab單藥與聯合療法臨床數據對比，圖片來自華創證券研報
基於上述數據，2021年2月，FDA批准了該聯合療法的緊急使用授權，適應症為治療伴有進展為重度新冠肺炎及/或住院風險的12歲及以上輕中度新冠肺炎患者。
很快，該聯合療法即獲得美國政府10萬劑訂單，價值2.1億美元。以此計算，每劑聯合療法價格為2100美元，包括及700 mg的Bamlanivimab與1400 mg的Etesevimab。
而隨著這次Bamlanivimab單藥緊急使用授權被撤回，禮來表示，未來將只提供聯合用藥產品，此前與美國政府簽訂的購買協議，將從Bamlanivimab單藥過渡為Bamlanivimab與Etesevimab的聯合療法，預計在今年6月前過渡完成。此前僅採購了Bamlanivimab單藥的機構，需要補齊Etesevimab。此後，禮來將在全球範圍內僅提交聯合療法的授權申請。
華創證券認為，隨著Bamlanivimab單藥由於耐藥被FDA停用後，君實的 Etesevimab 對新冠變異病毒株更好的療效有望使其需求進一步加大，全年銷售的分成和里程碑付款有望推動公司首次扭虧為盈。
根據君實生物發佈的公告，2020年5月，其將該藥物在大中華地區以外的臨床開發、生產和商業化權利授予禮來。禮來向君實生物支付1000萬美元首付款，並在每一個君實新冠抗體（單用或組合）實現規定的里程碑事件後，向公司支付最高2.45億美元的里程碑款，外加該產品銷售淨額兩位數百分比的銷售分成。
一位接近君實生物的高層人士曾向《華夏時報》記者透露，對於聯合療法，雙方將按照1:1比例進行銷售分成，此前的10萬劑已經交付，下一步美國政府還會有更大的採購計劃。這意味著，Etesevimab將在今年至少為君實生物帶來10億元以上的銷售額，業績有望扭虧。
不過，需要注意產能是否充足。相比於疫苗，中和抗體藥物對蛋白的需求量很大，因此年產能有限，多集中在百萬劑級別。此前，禮來曾在電話會議中透露，計劃2021年第一季度向全球供應25萬劑Etesevimab，2021年上半年供應100萬劑。
Daniel Skovronsky表示，目前Etesevimab供應量充足，因此現在應完成單一抗體療法向聯合抗體療法的過渡，bamlanivimab應與Etesevimab聯合治療，既可廣泛獲得，又更有效。目前，雖然禮來的緊急使用授權撤銷請求僅限於美國，其尚不打算撤銷世界其他地區的緊急使用授權申請。不過，在獲得授權和可用的情況下，聯合療法比單藥使用更受歡迎。
