2019年3月16日下午，在西班牙巴塞羅那召開的EAU年會在Poster Session 16中，對一系列的前列腺癌根治術的大數據進行了分析。
1.前列腺癌根治術的生存分析
首先是來自美國的Herlemann A.對比了針對 9774 例侷限性前列腺癌的不同的治療方案後長達18年隨訪的數據分析，其中5,235 (54%) 接受了前列腺癌根治術, 1,138 (12%) 接受了粒子植入,1,307 (13%)接受了外放療, 1,262 (13%) 接受了ADT作為初始治療, 832 (9%) 接受了主動監測或者觀察等待。結果顯示，在18年隨訪期間，僅有319例患者(佔3%)死於前列腺癌。在不同的治療方案中，接受前列腺癌根治術的患者預後最好。根據前列腺癌風險評分CAPRA進行調整後，進一步分析前列腺癌特異性死亡(PCSM)。研究發現：粒子植入，外放療，初始ADT治療，主動監測/觀察等待相對於前列腺癌根治術的PCSM風險(HR)分別為1.58,2.08,3.01和2.07。另一個趨勢是，在低危侷限性前列腺癌中，不同治療方案之間並無顯著性差別，而在高危前列腺癌中，接受前列腺癌的根治術的患者預後更好，18年的PCSM相對低於接受其他方案治療的患者。
在中國，既往的前列腺癌患者以轉移性前列腺癌為主，侷限性前列腺癌接受根治性治療的病例數較少，且缺乏長期系統隨訪數據。近年來，在隨著醫療技術的進步以及公眾健康意識的覺醒，越來越多的侷限性前列腺癌得到早期診斷，上述研究啟示我們，針對高危的侷限性前列腺癌(GS8-10,PSA大於20)，前列腺癌根治術帶給病人更大的遠期生存獲益。
前列腺癌根治術使得高危前列腺癌的遠期生存獲益更顯著。但是在不同的模型中，針對高危前列腺癌有不同的參數來定義。那麼高危前列腺癌患者在術前的不同的高危因素的是否能反應不同的預後呢？來自德國的Knipper S報告了不同的高危因素對無轉移存活(MFS)，前列腺癌特異性死亡以及總體死亡的影響。在高危前列腺癌中，定義高危的因素有6類：GS8-10,PSA ≥20,臨床分期 ≥T2c,cT3，D’Amico 風險分層以及NCCN風險分層。研究中，納入分析了1992至2018年總共27996例前列腺癌患者。大數據顯示，高危前列腺癌的MFS，特異死亡以及總體死亡風險均高於低危前列腺癌。進一步分析發現，在這些高危因素中，GS8-10預示著最高的轉移風險，而臨床分期cT3預示著最高的死亡風險。這啟示我們，高評分的前列腺癌容易轉移，這包括淋巴結轉移與骨轉移，可能也是術中進行擴大淋巴結清掃獲益的人群。而高分期的前列腺癌，死亡風險更高，除了根治性手術外，也需要在MDT團隊的綜合性治療方案。
2.淋巴結轉移性前列腺癌
在臨床上，前列腺癌淋巴結轉移有兩種現實場景，一種是前列腺癌根治術前的影像學檢查未發現淋巴結轉移(cN0)，但是前列腺癌根治中進行淋巴結清掃，術後病理證實為淋巴結轉移(pN1)。另一種場景是術前影像學即有淋巴結轉移(cN1,cM1a)。
來自德國的Fröhner M報道了前列腺癌根治術後pN1的預後情況。在研究中，納入了1992-2014年5997 例接受前列腺癌根治術中的 564例pN1的患者。淋巴結清掃的平均淋巴結數目是14.6個；陽性淋巴結密度通過陽性淋巴結/清掃的淋巴結總數。結果發現，20年的隨訪中，29%的患者死於前列腺癌，28%的患者死於其它因素。陽性淋巴結密度以及Gleason評分是預後的預測因子。GS<8以及陽性淋巴結密度<11%的患者20年的死亡率僅有4%；而GS>=8以及陽性淋巴結密度>=11%的患者20年的死亡率高達 42%;因此，pN1的患者死亡風險注意取決於前列腺癌的生物學行為。對於GS<8以及陽性淋巴結密度<11%的患者，長期存活率高，死亡風險很低。而對於GS>=8以及陽性淋巴結密度>=11%的患者，死亡風險較高。
臨床淋巴結轉移的患者(cN1，cM1a)是臨床實踐中的另一種情境。既往有研究報道，對於cN1的前列腺癌患者，進行局部治療(如根治性前列腺切除手術+擴大淋巴結清掃)，能讓患者獲益。但是我們仍需要思考什麼樣的cN1的患者才適合進行前列腺癌根治術並獲益呢？來自意大利的Gandaglia G報道了2005-2018年三家中心的274例接受根治性前列腺切除+擴大淋巴結清掃的cN1患者的分析。這274例患者中，227例患者的cN1是由傳統影像學技術CT和MRI診斷，而47例患者的cN1是由PSMA-PET/CT或者膽鹼-PET/CT掃描診斷。結果發現，這些患者8年的無臨床復發(CR-free)存活率是59%，無腫瘤特異性死亡的存活率(CSM-free survival rate)是80%；進一步分析發現，腹膜後淋巴結轉移患者的預後明顯差於僅有盆腔淋巴結轉移的患者，淋巴結轉移數目>2個的患者預後明顯差於淋巴結轉移數目
<=2個的患者。同時結合前列腺穿刺活檢的Gleason Grade Group，淋巴結轉移部位以及陽性淋巴結數目，可以對這部分病例的預後進行分層判斷：
作者得出結論，對於Gleason Grade Group1-3，僅有盆腔淋巴結轉移的患者進行手術的獲益明顯，手術具有重要的作用。相對而言，對於Gleason Grade Group 4-5和有腹膜後淋巴結轉移的患者，手術治療的貢獻有所下降。對這部分患者，更加需要強調系統性治療。目前，手術技術在不斷進步，上海十院對部分腹膜後淋巴結轉移的患者嚴格選擇後進行盆腔和腹膜後的超擴大淋巴結清掃，並聯合系統治療。目前，STAMPEDE顯示阿比特龍對於淋巴結轉移前列腺癌的價值，因此對這部分Gleason Grade Group 4-5和有腹膜後淋巴結轉移的患者，進行根治性前列腺切除和超擴大的淋巴結清掃以最大程度減瘤(如下圖)，再聯合強化和前移的系統治療可能在腫瘤遠期控制上具有協同的作用。
3.血管神經束的保留
除了增強腫瘤的控制，前列腺癌的治療的另一個理念是越來越注重功能的保留與恢復。既往對於NVB的保留多采取謹慎的態度，一般納入的是器官侷限性前列腺癌。而對於非侷限性的前列腺癌進行NVB的保留則理論上面臨著更大的腫瘤控制的風險。Preisser F.報道了器官非侷限性前列腺癌進行雙側NVB保留的腫瘤學安全性情況。在納入的1,460例患者中，780例患者進行了雙側NVB的保留。在雙側NVB保留的患者中，與未進行NVB保留的患者相比反而具有更低的切緣陽性(33.8 vs. 46.8%, p<0.001>
在膀胱癌根治術中往往需要進行前列腺的根治性切除，並由此診斷的偶發前列腺癌患者。這對這樣的患者進行NVB的保留的安全性又是怎麼樣的呢？Chessa F.報道了343例進行膀胱癌根治的患者，其中有110例診斷為偶發性前列腺癌，其中有45例患者進行了NVB保留。中位隨訪51個月，僅有1例未保留NVB的患者出現生化復發。作者認為，在膀胱癌根治術後確診的偶發前列腺癌應該是非臨床顯著性前列腺癌，在膀胱癌根治術中進行的NVB保留是腫瘤學安全的。綜合上述兩篇報道，筆者仍認為，手術醫生務必重視提高NVB的保留的安全性，術前的病例選擇至關重要，而術前的臨床分期判斷有低估腫瘤的風險。
不管是文獻報道還是筆者的臨床工作中，儘管NVB結構得到了很好的保留，術後仍有部分病人的功能恢復並不滿意。這是因為出了NVB結構的保留外，還需要保留其功能的完整和整體性。來自俄羅斯的Govorov A.等報道了dehydrated human amnion/chorion membrane(dHACM) 用於NVB保留的低危前列腺癌患者促進早期控尿恢復以及勃起功能恢復的研究。2015-2017年，有1274例患者在前列腺癌根治術中進行了雙側NVB的保留，其中有91例患者保留雙側NVB並進行了dHACM的植入。結果發現，植入dHACM能明顯促進早期控尿恢復以及勃起功能恢復。
4.前列腺癌根治術中的切緣陽性
Bravi C.A. 首先報道了醫生的經驗與前列腺癌根治術中的切緣陽性。根據2857例患者的數據發現，醫生的經驗越多，前列腺癌根治術中的切緣陽性越低。從構建的模型看出：對於一例侷限性前列腺癌患者，由10例手術經驗的醫生治療，切緣陽性的風險是15.3%;而由250例手術經驗的醫生治療，則切緣陽性的風險降低時6.7%；同樣的，對於非器官侷限性前列腺癌，由10例手術經驗的醫生治療，切緣陽性的風險是41.5%;而由250例手術經驗的醫生治療，則切緣陽性的風險降低時21.1%；而醫生的經驗與術後生化復發的風險卻並無關係。這提示我們，應該更加精確瞭解患者的腫瘤情況，並更加熟悉前列腺癌根治術的技巧，以降低前列腺癌根治術的切緣風險。
除了上述研究的醫生經驗與切緣陽性發生有關，Tan W.S進一步細化研究並認為，患者因素，治療單位因素以及腫瘤自身的因素都與切緣陽性的發生有關，並分別貢獻了9.1%, 15.6% 和 61.1% ；因此，除了腫瘤特異性因素佔15.2%外，其它的因素比如醫療單位設備設施，患者因素以及上述的醫生經驗等都是今後降低切緣陽性，提高手術治療的改進措施。
長期的隨訪數據表明，並不是切緣陽性的病理報告就影響了患者預後，切緣陽性仍需要具體分析，比如小於3mm的切緣陽性以並不影響預後，以及臨床中確實有大約1/3的患者雖然是病理的切緣陽性，實際上可能並無腫瘤殘留。這裡的一個重要差異可能在於切緣處的病理還需要詳細報告和具體分析。Planas Morin J.的研究，429例接受前列腺癌根治術的患者中，141例患者報告切緣陽性，切緣陽性率是33.2%，切緣陽性處的病理進行了更詳細的分析，包括切緣陽性的部位，範圍以及Gleason評分。中位隨訪時間31.5個月，早期生化複發率(1年內生化復發)是17%，切緣陽性處Gleason Grade 4-5與早期生化復發顯著相關，ISUP >=3級也與早期生化復發顯著相關，而切緣陽性的範圍，部位以及病理的T分期(pT)與早期生化復發無關。多變量分析認為Gleason Grade 4-5和ISUP >=3級是早期生化復發的獨立預測因子。因此，切緣陽性處部位的高Gleason Grade增加了早期生化復發的風險，針對這類病人，應該考慮輔助放療。
本文作者：
楊斌，醫學博士，留美博士後，現為上海市第十人民醫院泌尿外科副主任醫師，副教授，碩士研究生導師；擅長前列腺癌融合靶向精準穿刺活檢，根治性手術，擴大淋巴結清掃術以及基於分子/基因檢測的個體化綜合治療等。
述評專家：姚旭東教授
述評：前列腺癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，前列腺癌根治術是前列腺癌治療的重要內容。近四十年來，前列腺癌根治術經歷了開放手術，腹腔鏡手術以及機器人手術的不斷髮展演進，但是，泌尿外科醫生對技術進步並給前列腺癌患者帶來獲益的追求從未停止。那麼，對既往的前列腺癌根治術的病例中進行大數據的分析，會給我帶來怎麼樣的啟示呢？在西班牙巴塞羅那召開的EAU2019年會在Poster Session 16中，對既往數萬例的前列腺癌根治術的大數據進行了分析。這些大數據給我們的啟示有：
(1)總體而言，大部分接受前列腺癌根治術的患者預後不錯，能長期存活，且在接受了保留NVB的手術時，具有較高的生活質量，這是泌尿腫瘤領域取得成就展示給前列腺癌患者的正能量。
(2)仍有部分患者預後不良，其中的因素包括高危風險，更多更遠處的淋巴結轉移，切緣陽性以及切緣陽性處的高級別的前列腺癌，但是目前我們所知的仍是冰山一角，而更多的腫瘤內在的生物學特性還知之甚少。在今後的研究中，需要更多的進行前列腺癌本身內在生物學“惡”的特性的研究，以識別高度侵襲性的致死性前列腺癌，以提高治療效果。
(3)儘管前列腺癌根治術的技術發展已經到了瓶頸期，但是泌尿腫瘤醫生追求手術技術進步的步伐仍未停止，我們仍需要手術創新，以更少的創傷，更快的術後康復，更好的功能保留，以給病人更好的生活質量。
(4)前列腺癌的治療是一個系統工程以及長期規劃。這不是泌尿外科醫生在獨立戰鬥，不僅需要聯合病理醫生獲知更加精準的前列腺癌病理，比如切緣陽性的更詳盡的病理報告，前列腺癌的分子分型；而且需要放療醫生及時輔助治療以及必要的挽救性治療以改善前列腺癌的預後，還需要更多的臨床研究探索並明確改善病人預後的關鍵因素；仍需要我們的政府以及衛生健康部門制定更加合理的醫療衛生政策以提高前列腺癌診療的硬件設備以及物質條件；此外，也需要前列腺癌患者健康教育以更多的參與到診療活動中並與醫生共同進退。
述評專家：姚旭東，上海市第十人民醫院泌尿外科科主任，主任醫師，教授，博士生導師；擅長前列腺癌、膀胱癌、腎癌以及腎上腺腫瘤、腹膜後腫瘤和睪丸腫瘤等的診斷、手術治療及綜合治療。
