來源： 前列專腺
什麼是免疫治療？
NCI對於免疫治療的解釋：
就是用你自身的免疫系統來戰勝腫瘤的新型治療方案。我們體內正常情況下的免疫系統是用來清除感染以及其他疾病，包括腫瘤以及這次的新冠。
免疫治療的類型有哪些？
- 免疫檢查點抑制劑（今日主角）
- T細胞過繼治療
- 單克隆抗體
- 疫苗
- 免疫調節劑
免疫檢查點抑制劑是什麼？
圖片來源NCI
第一步，腫瘤要長得足夠奇怪，讓免疫細胞識別
第二步，免疫細胞識別腫瘤之後開始大開殺戒
第三步，腫瘤施展法術：PD1，讓免疫細胞無法動彈（但是注意，免疫細胞一直在，只是不動了，喪失了殺腫瘤細胞的能力）
所以，PD1/PDL1抗體（免疫檢查點抑制劑）主要針對第三步驟。因而，如果沒有第一步、沒有第二步，第三步根本不成立。
所以，平時我們檢測的腫瘤突變負荷，MSI（微衛星不穩定）是為了回答第一個問題：腫瘤長得怪不怪。
這也回答了為什麼黑色素瘤、肺癌能用PD1/PDL1，而前列腺癌不行。
Yarchoan M et al. N ENGL J MED 377:25, 2017
這張圖就是彙總了所有腫瘤的突變負荷與免疫檢查點抑制劑的反應情況。橫軸是每MB（兆鹼基）的編碼基因的區域的體細胞突變的平均數目，豎軸是客觀反應率。前列腺癌是突變負荷又低，反應率也差。然而，腎癌大家都知道，PD1是腎癌的二線治療，目前在衝一線，他和前列腺癌一樣，突變負荷好低，但是他的客觀反應率卻很高，這是為什麼呢？
因為前列腺癌既長得不怪，不滿足我說的第一步，他還不滿足第二步，就是免疫細胞的殺傷。因為前列腺癌一直是乏免疫細胞的器官，而腎癌不同，他雖然突變負荷低，但是他是血管極其豐富的腫瘤，因而有許多的免疫細胞出出入入，因而他滿足第二步，免疫細胞非常豐富，所以這就是腎癌和前列腺癌的區別。那膀胱癌則是屬於突變負荷高的腫瘤，因而免疫治療療效也不錯呢。
而我們平時在病理的時候加做腫瘤浸潤淋巴細胞 ，也是為了第二步的目的。
那為了第三步，我們會做什麼檢測呢？
——回答是：PD1/PDL1的免疫組化。
所以，對於免疫治療目前大家共識的幾個檢測大頭來總結一下
- 突變負荷
- 腫瘤浸潤淋巴細胞
- PD1/PDL1免疫組化
請大家聯繫我的三個步驟，再體會一下
第一步，腫瘤要長得足夠奇怪，讓免疫細胞識別——突變負荷
第二步，免疫細胞 識別腫瘤之後開始大開殺戒——腫瘤浸潤淋巴細胞
第三步，腫瘤施展法術：PD1，讓免疫細胞無法動彈——PD1/PDL1免疫組化
缺一不可。所以去預測一個患者是否適合用PD1/PDL1的話，請大家在腦補這些場景，應該會有幫助吧。
2020 ASCO-GU 前列腺癌與免疫檢查點抑制劑？
雖然，免疫檢查點抑制劑與前列腺一直無緣，但是大家似乎還是不死心。所以，想著法子來聯合用藥，嘗試新的組合，看是否有希望。
彙總了一下，在2020 ASCO-GU上面關於前列腺癌免疫治療的研究共計15個，其中12個臨床研究，3個是機制研究。除了一個選入Rapid Abstract Session之外，其餘全部均是Poster，難道免疫治療又失敗了？！
臨床研究的模式來體會下：
帕姆單抗+恩雜魯胺/化療/阿比特龍/PARPi
Keynote-199
Keynote-199 在ASCO-GU上面拆成了兩部分分別報道，是跟他的臨床實驗設計有關係。他的1，2，3臂是帕姆單抗單藥，但是其中設計了PD1陽性或者陰性的biomarker 的分層。4臂和5臂是帕姆+恩雜，但是是無論PD1表不表達的。
從KEYNOTE-199的臨床設計看來，想要回答三個問題：
- PD1表達陽性與否是否能夠預測單藥（帕姆）治療mCRPC療效
- 試圖尋找評估以骨轉移為主的前列腺癌免疫治療評估標準
- 恩雜魯胺是否有免疫增敏的療效，因而聯合使用療效如何？
從以上的信息來看，單藥效果只能說療效需要精挑細選。
- PD1陽性的患者，有3個完全緩解了，有效患者是8個，且這8人中有5人反應時間>18個月，這個還是挺驚人的。
- PD1陰性的患者，並非完全無效，起碼有2個是部分緩解了，且其中也有1人的反應時間>18個月。
- 但是總體感覺效果一般吧。所以整個study對於這三個臂的賣點只能是safe（安全性）。
但是，很重要的一點，如果大家看過關於這個study的視頻的話，作者其中做了一些解讀。
作者說：下一步，將針對這些有效的患者，進行DNA repair基因的修復、突變負荷、CDK12的檢測等。
所以說，儘管這個研究一般，但是我們有5個CR+7個PR，起碼有12個患者，把他們搞明白，看看為什麼這些患者有效，都是一筆不小的財富。
我在想，是不是為了不多加恩雜魯胺一個臂，所以KEYNOTE-199對於4、5臂的入組條件設計為：
- Failing or showing early signs of failure on current pre-chemotherapy enzalutamide treatment as defined by Prostate Cancer Working Group 3 PCWG3 guidelines. Participants can have failed prior abiraterone treatment before current enzalutamide treatment. Participants must have had a clinically meaningful response to enzalutamide treatment. Enzalutamide must have been initiated no less than 4 weeks prior to the first dose of trial treatment and be continued throughout the study.
就是恩雜魯胺是有用的，但是恩雜魯胺開始出現耐藥的跡象或者已經耐藥的患者接著用帕姆+恩雜，有點免疫拯救恩雜的意味。最後ASCO-GU的結果顯示還是有部分療效的，所以繼續往下推了 臨床三期。
正是因為有療效，但是效果一般，所以關於此項研究的II期臨床研究結果只能發JCO了。想想當年PARP抑制劑 II期臨床實驗結果驚人，可是發了新英格蘭的。
10.1200/JCO.19.01638
