■記者 馬飛
一場火藥味漸濃的新戰場正在金鼓齊鳴。
近年，在臨床需求、醫保控費及資本市場的推動下，全球生物類似物的研發異常火熱。尤其是隨著一大批原研藥的專利即將到期，生物類似藥儼然成為藥企的必爭之地。經過梳理，我國在研生物類似藥的靶點主要包括CD20、EFGR、VEGF和TNF等，涉及利妥昔單抗、貝伐珠單抗、阿達木單抗、曲妥珠單抗、依那西普等重磅原研生物藥，國內生物類似藥項目也正鉚起勁踩足油門往前衝。
4月24日，復宏漢霖的曲妥珠單抗生物類似藥生產基地獲歐盟GMP認證，打破了國產生物類似藥在海外上市的GMP壁壘。在一致性評價、帶量採購等環境下，發展生物類似物自然成為當前醫藥行業的熱點。繼3月17日CDE就《利妥昔單抗注射生物類似藥臨床指導原則（徵求意見稿）》公開徵求意見以來，一個月內，接連發布了阿達木單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗及地舒單抗生物類似藥臨床指導原則的徵求意見稿。4月26日，國家藥監局發佈《藥品生產質量管理規範》生物製品附錄修訂稿的公告。
隨著我國生物類似藥相關法規體系的進一步完善，新的醫藥增長點正在蓄能。從全球範圍看，僅2018年前9個生物藥大品種的銷售額就突破760億美元，相當於該年整個海南省全年的GDP總量。整個生物藥市場潛力巨大，生物類似藥的獲批及市場滲透提速，原研藥也將受到衝擊。
馬力全開：倒逼原研藥降價
單從國內看，生物類似藥幾乎成為炙手可熱的高地。去年復宏漢霖的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）獲批，標誌著中國誕生了第一個真正意義上的生物類似物。隨後百奧泰、海正藥業的阿達木單抗，齊魯製藥的貝伐珠單抗相繼獲批上市。按此速度推算，未來五年或有40個左右的新產品獲批。例如，阿達木單抗在國內的研發佈局競爭激烈，目前超過20家企業在研發，包括信達生物、正大天晴等企業。
巨大的空間吸引國內外企業競相追逐。以漢利康為例，自去年5月開出首張處方，7個月實現總銷售額近2億元，雖遠不及原研藥美羅華的70多億美元市場，但尚有巨大的空間挖掘。繼其2000L生產規模的補充申請獲批後，新的規格500mg近日再獲國家藥監局批准。這意味著其商業化生產進入全面加速階段，上市時採用500L生產設備導致的產能相對受限將得到緩解，併為後續即將上市的曲妥珠單抗等提供保障。4月24日，復宏漢霖與國藥控股還簽署了經銷框架協議。國內生物類似藥市場將進一步放量。
據弗若斯特沙利文報告顯示，2014年全球生物類似藥的規模為17億美元，2018年達到72億美元，預計2030年將達到1000多億美元。從類別看，2018年單抗佔整個生物類似物的半壁江山，其次是重組治療性蛋白佔1/3，加上多肽、糖蛋白類、融合蛋白等全球處於活躍研發狀態的生物類似物超過700個，其中380多個在早期階段。生物類似物的開發集中在“腫瘤、免疫及血液疾病”，這三大領域研發數量佔整體生物類似物研發數量的一半。
從國家和地區研發管線數量看，中國以250多個的絕對優勢領先全球，這一數字是排名第二的歐盟的1.7倍（147個），美國、印度、韓國、日本、俄羅斯緊隨其後。他們圍獵的都是重磅大品種，如在生物類似藥獲批和商業化後，原研曲妥珠單抗2019年銷售額下滑12%，原研利妥昔單抗下滑4%。究其原因，生物類似藥的上市倒逼原研藥降價，市場被擠佔。漢利康1398元/100mg:10ml，相比原研的2418元/100mg:10ml，降幅高達42.2%；Zarxio是2015年採用351(K)途徑在美國首個獲批的生物類似藥，其上市時的價格為原研產品價格的85%。不難預測，生物類似藥的蓬勃發展還會提速，極大提高患者可及性。
政策助跑：如何成為新寵兒？
自2004年起，全球主要國家相繼出臺了新的法規以促進生物類似物產品快速推向市場，提高其可及性。
如歐美等國都有專利保護和數據保護期的相關規定。對首個批准的生物藥在歐洲有8年的數據保護期和10年的市場獨佔期，若上市後八年內批准新適應症則市場獨佔期為11年；在美國數據保護期為4年，而市場獨佔期為12年。很多人認為，美國專利制度在某種程度上是在幫助原研藥公司阻礙生物類似物的開發和上市進程，這也是在美國製藥工業界飽受爭議的一點。
2019年5月，FDA發佈生物類似物原研替代指南給藥企提供了一條證明其生物類似藥與原研藥具有可替代關係的明確路徑。據科睿唯安的報告顯示，歐洲作為全球最早立法並首個批准生物類似物的監管機構，已建立較完善的法律法規體系並一直致力於為其他監管機構和WHO提供經驗分享。美國前期沒有明確的概念界定，法規指南起步較晚，同時在專利、市場等多個環節都存在部分制約因素，一定程度上限制了生物類似藥在美國的快速發展。但近年美國積極消除阻力，在某些領域已超越歐盟。由於巨大的市場潛力和迫切的患者需求，生物製藥企業都在研究法規策略進入歐美及中國等新興市場。新興市場的註冊法規迥異，雖基本原則是參照歐美法規國家的要求，但在實際執行中又有區別。企業很難找到一條通用的研發和市場策略，這也是市場準入遇到的最大挑戰之一。
路雖遠，行則將至。科睿唯安分析，與歐美等國相比，中國生物類似物管線有兩大特點：一是管線相對處於早期階段：中國早期項目高達117個，佔所有管線的46.6%，美國的這一比例為32.9%，歐盟為27.9%；二是中國生物類似藥的競爭最激烈：中國臨床階段管線數為89個，佔所有管線的35.5%，領先美國、印度和韓國，這從側面反映了中國生物類似藥激烈的競爭環境。
自2015年原國家食品藥品監督管理總局發佈《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》後，國內生物類似藥蓬勃發展。不同企業要根據自身產品及市場定位做出最優化的選擇。因此，在研發立項之初，制定面向全球目標市場的藥政法規開發策略就尤為重要，以便更快速、更低成本將生物類似物推向市場。
百花齊放：千億市場應對術
回顧2015-2018年，國內有11家獲得融資的公司涉及生物類似物業務，VC早期投資佔5/11、PE中後期投資佔2/11，IPO公開募集佔3/11。對比化藥領域，其整體投資體量較大也是該領域的一大特點。
也正是由於突破“類似”這個技術壁壘需要花費投入大，生物類似藥具有它特有的更高進入壁壘和較低同類競爭的特點。和傳統藥品一樣，其投資的退出週期較長，大藥企、私募基金和養老基金等投資人成為最主要的大玩家。據統計，2018年至今共78項涉及生物類似藥的交易，最高交易額高達12億美元。
面對專利到期即將帶來的市場下滑風險，原研藥企主要有兩種應對策略：
1.技術策略。對原研藥進行技術和專利升級儘可能延長產品生命週期。除行業熟知的“適應症拓展、組合物、藥物遞送系統改進”等外圍專利佈局外，依靠新型技術平臺提升已有產品的順應性是當前企業更願意採用的方法。2.商業策略。專利訴訟推遲生物類似藥的上市時間。訴訟和解、補償、商業合作。
而對於生物類似藥企業而言，合作則是一種策略。2019年三星Bioepis與三生製藥合作在中國進行多個生物類似藥在研產品的臨床研發和商業化。研究其在生物類似藥領域的做法，最受關注的是其在歐洲主要市場合作推出的全球最暢銷藥物阿達木單抗的生物類似藥，曾被稱為是其試圖洗劫歐洲生物類似物市場的里程碑，究其根本走的是一條聯合發展路線。2013年三星Bioepis與默沙東建立合作關係，開發和商業化多個生物類似藥，前者負責臨床前研究、工藝開發、臨床試驗和註冊，而默沙東負責商業化，目前雙方開發的英夫利昔單抗、曲妥珠單抗等產品已在全球多地上市銷售。
在中國，恆瑞、綠葉的貝伐珠單抗前不久上市申請獲得受理。復宏漢霖、信達、正大天晴等都是開發生物類似物的代表企業。值得一提的是，除聚焦國內市場外，海外市場也是其目標市場。特瑞思製藥處於研發活躍狀態的產品有7個，其中貝伐單抗生物類似物已在中國和美國同時開展臨床試驗。也就是說，國內生物類似藥也在積極佈局國際市場。
■編輯 陳雪薇
