在21世紀近20年內，冠狀病毒已經出現了三次大流行，包括2003年的
SARS（非典型肺炎），2012年的MERS（中東呼吸綜合症），以及這次的COVID-19肺炎。在這三次冠狀病毒流行中，利巴韋林在抗病毒藥治療中均佔有一席之地。今天瓜瓜藥師就來給大家梳理一下利巴韋林治療MERS-CoV和SARS-CoV的文獻，以及目前利巴韋林治療COVID-19的情況。
抗病毒機制
利巴韋林是一種合成的核苷類似物，作為核苷類的廣譜抗病毒藥物，其主要作用機制為抑制病毒RNA的合成，干擾病毒的複製。目前主要批准用於呼吸道合胞病毒感染以及慢性丙型肝炎的治療。
治療SARS-CoV
2003年SARS-CoV爆發，利巴韋林與糖皮質激素聯合用於抗病毒治療，雖然有些案例報道顯示其的有效性，但是兩項針對利巴韋林安全性的研究顯示在SARS-CoV治療劑量下不良反應（ADRs）的發生率較高，特別是血液系統的不良事件，如貧血的發生率可達到50%左右。
我們通過檢索利巴韋林治療SARS-CoV文獻發現，利巴韋林多與糖皮質激素包括氫化可的松, 潑尼松（龍）以及甲潑尼龍聯合使用，且多數文獻採用序貫治療的方案，利巴韋林使用日劑量在0.4~4g之間（劑量根據肌酐清除率進行調整），89%的給藥途徑為靜脈注射，其次口服給藥。
初發症狀至利巴韋林給藥的時間間期在0~23天之間，利巴韋林的治療療程多數在1~2周。糖皮質激素起始一般採用常規劑量，如果症狀無緩解則給予大劑量甲潑尼龍0.6~3g的累計劑量靜脈衝擊治療，多數患者甲潑尼龍的累計劑量為2~3g。
文獻中報道的SARS-CoV 患者的死亡率為3%~52%，多數文獻報道的死亡率在10%左右，而接受利巴韋林治療患者的死亡率範圍為3%~56%。有文獻採用多因素分析顯示使用利巴韋林並未明顯降低SARS-CoV患者死亡率。
在利巴韋林治療SARS-CoV的方案下，文獻中報告的常見不良反應為血液系統不良反應包括貧血或血紅蛋白水平降低（49~73%），其次為溶血型貧血（36~61%），淋巴細胞減少（73%）及血小板減少（50%）。
所以利巴韋林能否顯著降低SARS-CoV患者的死亡率尚存疑。
治療MERS-CoV
在MERS-CoV流行期間，體外實驗研究結果顯示利巴韋林可以增強幹擾素的抗MERS-CoV活性，隨後一些臨床研究也顯示利巴韋林聯合干擾素的方案顯示出一定的療效，但是也有研究提示利巴韋林的使用並未降低MERS患者的死亡率。
通過檢索利巴韋治療MERS-CoV文獻，我們發現利巴韋林抗MERS-CoV時多與干擾素包括干擾素-α2b，干擾素-α2a以及干擾素-β1a聯合使用，其中使用最多的是干擾素-α2b。
此外，還與洛匹那韋/利托那韋（400/100mg口服，每12小時1次）聯合使用進行抗病毒治療。文獻中利巴韋林的使用日劑量在0.4~3.6g之間（根據肌酐清除率進行調整劑量），給藥途徑均為口服給藥。
初發症狀至利巴韋林給藥的時間間期在1至22天之間，利巴韋林的治療療程多數在1~2周左右。接受利巴韋林治療患者的死亡率為23%~75%，全部患者群的死亡率為25%~77%。
多篇文獻顯示利巴韋林治療啟動時間較早，患者死亡的風險有所降低。兩篇文獻的多因素分析結果顯示使用利巴韋林並不能顯著降低患者的死亡率。
在利巴韋林治療MERS-CoV方案下，比較常報道的ADRs為血紅蛋白降低。
總的來說利巴韋林能否顯著降低MERS-CoV患者的死亡率尚未達成共識，利巴韋林治療啟動時間較早的話，可能會降低患者死亡的風險。
治療COVID-19
自COVID-19爆發以來，科學家們通過在體外進行的大量藥物測試，篩選出了一些可能會有抑制效果的抗病毒藥物，包括氯喹或羥氯喹，瑞德西韋及法匹拉韋等。
但是多數藥物的研究還處於臨床試驗階段或僅有一部分的初步研究結果，在人體內的抗COVID-19療效還有待進一步確定。
中國的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》從試行第5版開始將利巴韋林（500mg 每日2~3次）推薦用於COVID-19的治療。
COVID-19雖與MERS-CoV和SARS-CoV同屬冠狀病毒，但是在結構上還是存在一定差異。COVID-19目前在臨床並未發現有明確療效的特效藥。雖然在治療MERS-CoV和SARS-CoV中利巴韋林普遍使用的劑量較大，但是並未明顯降低患者的死亡率，一些病例研究報告顯示及早使用利巴韋林的抗病毒方案可能會更好的改善患者的預後，如果在首發症狀出現後一週以後才使用可能就無顯著療效。
而一項利巴韋林聯合洛匹那韋/利托那韋預防暴露MERS-CoV感染患者的感染風險較高的醫務人員研究中，預防使用者MERS-CoV感染的發生率顯著降低也佐證了及早使用的益處。基於利巴韋林廣譜抗病毒的特點，以往治療SARS-CoV和MERS-CoV的經驗，以及可獲得性和經濟性，有研究建議使用利巴韋林治療COVID-19來緩解全球流行的趨勢。
在利巴韋林眾多的不良反應中，常見的比較嚴重的ADRs為溶血型貧血（10%~13%）。
由於利巴韋林用於治療MERS-CoV和SARS-CoV的劑量多數在1.2g~4g/d，高於常用的劑量，這可能是溶血性貧血（27~61%）發生率較高的原因。
而有研究顯示血紅蛋白水平較低又與患者死亡率增加有關，所以在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中並未借鑑MERS-CoV和SARS-CoV的給藥劑量，而是推薦利巴韋林的劑量為0.5g，每日2~3次。
需要注意的是，利巴韋林有很強的致畸作用，且由於該藥在體內消除很慢，禁止用於孕婦或者有可能懷孕的婦女。在治療開始前、治療期間和停藥後至少6個月，服用該藥的男性和女性均應採取有效的避孕措施。
總結：利巴韋林的使用並未能顯著降低MERS-CoV和SARS-CoV患者死亡率，在症狀發生後及早使用或許會獲益，大劑量應用可能會帶來更多的不良反應。利巴韋林治療COVID-19的有效性還待進一步確認。
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本文作者：瓜瓜藥師
