急性缺血性卒中（AIS）是致殘的主要原因，也是世界範圍內致死的主要原因。20多年來，靜脈組織凝血酶原激活物（rt-PA）已經成為急性缺血性卒中治療的基石。然而，由於治療窗口狹窄、禁忌證多、大血管閉塞時動脈再通率低，使其應用受到限制。近年來，血管內機械血栓切除術徹底改變了大多數致殘性卒中的治療。本文將回顧並討論AIS治療（靜脈溶栓&機械取栓）的最新進展以及未來的趨勢。 醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。
靜脈溶栓治療
重要里程碑——IV-rtPA
1995年，國家神經系統疾病和卒中研究所的研究表明，AIS患者能從靜脈注射rtPA（IV-rtPA）中獲益，這是卒中治療的重要里程碑。1996年，美國食品藥物管理局批准對症狀出現後3小時內出現AIS的患者使用IV-rtPA。在2008年，ECASS-III研究顯示，在症狀出現後3-4.5小時內接受治療的患者中，IV-rtPA優於安慰劑。美國心臟協會（AHA）的卒中指南建議在適應證患者出現症狀後4.5小時內進行IV-rtPA，並附加排除標準。即使在該時間窗內，治療結局也依賴於治療時間長短。因此建議在到達醫院60分鐘內立即開始IV-rtPA治療，最好控制在45分鐘內。
在0-4.5小時的時間窗內進行靜脈rtPA治療前，僅需進行CT平掃。如果懷疑存在大血管閉塞，應在不延遲IV-rtPA治療的前提下，才允許患者在輸注前進行CT血管造影（CTA），否則只能可以在靜脈輸注阿替普酶進行時獲得CTA。
IV-rtPA適應證及禁忌症的演變
適應證如下：
如果認為殘餘損傷是卒中引起的，即使有發作史，也可以考慮用IV-rtPA治療。卒中模擬人群中，症狀性顱內出血（sICH）的風險很低。因此，與延遲治療相比，建議優先開始IV-rtPA，以進行其他診斷。
具有輕度或中度（<10毫米）不安全、未破裂過的顱內動脈瘤或顱內腦外動脈瘤的患者使用IV-rtPA是合理的。
同時出現急性心肌梗死或近期有心肌梗死病史的患者也應考慮使用IV-rtPA治療。
患者在就診前48小時內未服用藥物，使用IV-rtPA是安全的。
在妊娠時，若治療中度或重度卒中的預期獲益超過子宮出血的預期增加風險，則可以考慮在妊娠中使用IV-rtPA。
80歲以上或患有糖尿病的患者，可以考慮在3-4.5小時的時間窗內使用IV-rtPA。
禁忌證如下：
對於輕度非致殘性卒中（NIHSS評分為0-5）的患者，通常不建議靜脈使用阿替普酶。
越來越多的證據表明，有微出血病史，尤其是腦微出血高負擔（>10）的患者應謹慎使用IV-rtPA。
過去兩週曾接受大手術的患者或近期發生AIS的患者通常禁忌使用IV-rtPA，但是適應證明確的患者可以考慮使用。
顱內腫瘤、大/破裂的動脈瘤以及動靜脈畸形的病史仍是IV-rtPA的禁忌證。
進展回顧：IV-rtPA相關研究
擴大時間窗可使更多患者受益。醒後卒中研究（Wake-Up Stroke trial）納入人群為無意識狀態卒中發作的患者，這些患者在彌散加權MRI上有腦部實質性缺血性改變，但在腦脊液衰減反轉恢復MRI未顯示高信號。患者進行IV-rtPA治療後，更有機會在90天時獲得良好預後（mRS 0-1），但死亡率和sICH的發生率無顯著改變。
EXTEND研究結果表明，在基線時對年齡和臨床嚴重程度進行調整後，具有低灌注但可挽救腦組織的患者在4.5-9小時內接受IV-rtPA治療，更有機會獲得良好預後。
與阿替普酶相比，替奈普酶（TNK）半衰期更長，並且纖維蛋白特異性更高；且阿替普酶為輸注，替奈普酶為是單次注射，操作更簡單。NOR-TESTIII期臨床研究（替萘普酶 vs. 阿替普酶治療缺血性卒中試驗）顯示，兩者安全性和有效性相似。此外，EXTEND-IA-TNK（缺血性卒中血管內治療前，替萘普酶 vs. 阿替普酶）研究表示，替萘普酶組再灌注發生率高，功能恢復好。最近結束的EXTEND-IATNK 2期臨床研究對機械血栓切除術前使用替奈普酶的劑量進行比較，結果顯示0.40mg/kg的TNK與0.25mg/kg的替奈普酶相比，未明顯改善腦再灌注。
IV-rtPA的侷限性
由於治療窗口狹窄、禁忌症多、大血管閉塞時動脈再通率低，使其應用受到限制。大血管閉塞性卒中佔AIS的1/4，由於大的血栓對酶消化無反應，限制了IV-rtPA的治療，導致大血管閉塞（LOV）性卒中的再通率較低，只佔13%-50%。HERMES（多項卒中血管內治療試驗高效再灌注評價）薈萃分析顯示，機械取栓降低了大血管閉塞引起的前循環卒中所致殘疾，並且無論患者的年齡或地域，大多數患者均有獲益。更重要的是，HERMES顯示，在預先指定的亞組分析中，
不符合IV-rtPA條件和通過ASPECTS評分測量的大面積梗死核心的兩組患者均有顯著獲益。近年來，血管內機械血栓切除術徹底改變了大多數致殘性卒中的治療。機械血栓切除術
進展回顧：0-6h機械血栓切除術
美國心臟協會發表了一份修訂聲明，制訂了在0-6小時內出現大血管閉塞的AIS患者的機械血栓切除術護理標準（I級，證據水平：A）。該指南支持對經血管成像證實的大血管閉塞，持續時間<6h，年齡>18歲，NIHSS評分>6，ASPECTS 評分>6的AIS患者使用IV-rtPA聯合械血栓切除術。對3個隨機試驗的薈萃分析顯示，每延遲1小時再灌注，殘疾程度和功能獨立性降低。因此，在最初的6小時內，進行機械血栓切除術的獲益具有時間依賴性，醫院的應該對早期再灌注的診治流程進行優化。（見下圖）
進展回顧：延長時間窗的機械血栓切除術(6-24小時）
在缺血半暗帶進展為缺血核心和不可逆損傷的速度方面存在明顯的個體差異，這取決於患者腦血流量的充盈程度和代謝需求。急性大血管閉塞性卒中約55%為進展緩慢的患者，還有很大的治療機會。
DAWN研究是一項多中心隨機試驗，在症狀出現後6-24小時對患者使用Trevo取栓支架治療急性腦卒中。如果卒中發作後6～24小時內，CTA或MRA上顯示大血管閉塞的前循環患者，其梗死核心-臨床損傷（臨床核心錯配）存在錯配證據，即具有可以挽救腦組織的情況下，血管內治療能夠改善他們的臨床結局。預先指定的中期分析表明，機械血栓切除術可能比標準治療獲益更多，從而導致試驗提前終止。血栓切除組和對照組在90天后的療效加權分別為mRS 5.5分 vs. 3.4分，血栓切除組功能獨立率（mRS 0-2）也顯著高於對照組。
DEFUSE3研究是另一個延長時間窗的試驗，通過CT灌注或MR彌散/灌注成像的手段，來篩選具有有利影像學特徵的前循環大血管閉塞患者，在發病後6～16小時使用機械取栓術是否可以改善患者的殘疾情況。第二代支架取栓器和/或抽吸取栓技術用於機械取栓。研究顯示機械血栓切除與90天時功能結局的獲益明顯相關。
*關於DAWN研究和DEFUSE3研究的主要結果詳情，醫脈通此前曾有報道，點擊查看：卒中6至24小時也可取栓，血管內治療迎來新「黎明」
展望未來：機械取栓的發展趨勢
靜脈rtPA和機械取栓的再灌注治療結局在0～6h的早期時間窗內是非常敏感的。隨後，DAWN和DEFUSE 3試驗表明，可以根據額外的影像學選擇更多的患者。因此，人們現在更注重根據有風險的組織而不是發病時間來篩選患者。儘管如此，及時響應和優化工作流程對治療仍然至關重要。（見上圖）
由於靜脈rtPA在大血管閉塞性卒中的再通率很低，當前數據更為支持對患者進行機械取栓。目前SWIFT-DIRECT和MR-CLEAN-NO-IV研究（荷蘭血管內治療AIS多中心隨機臨床試驗，直接對照血管內機械取栓與靜脈溶栓治療效果）正在進行中，目的是為了對rt-PA靜脈溶栓橋接血管內取栓和直接取栓進行比較。
ESCAPE-NA1研究為多中心隨機試驗於2017年啟動，以分析神經保護劑NA-1聯合機械血栓切除術（有或無IV-rtPA）的療效。若顯示出明顯療效，該領域很可能再次看到有利於大血管閉塞性卒中患者的重大進展。
*關於ESCAPE-NA1的主要結果詳情，醫脈通此前曾有報道，點擊查看：ISC2020丨ESCAPE-NA1研究：取栓後使用NA-1或可改善AIS患者預後
醫脈通編譯自：Pratit Patel, Dileep Yavagal, Priyank Khandelwal. Hyperacute Management of Ischemic Strokes. Journal of the AmericanCollege of Cardiology. Published on April 15, 2020. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.03.006.
