課程介紹
套細胞淋巴瘤是一種侵襲性較強的B細胞惡性腫瘤，絕大多數患者對化療方案反應短暫，預後差，早期複發率高，因此，儘早進行有效的二線治療極其重要。靶向新藥的上市及其臨床使用經驗的增多，為套細胞淋巴瘤患者的二線治療提供了重要的新選擇。
為了進一步提高淋巴瘤治療精準性，規範臨床診療行為，國家血液系統疾病臨床醫學研究中心（蘇州大學附屬第一醫院）從4月開始陸續開展為期五週的淋巴瘤診療線上醫學教育系列活動，旨在分享領域內前沿進展，更新診療觀念。
4月18日下午16點將開啟第三期淋巴瘤專題培訓班，多位淋巴瘤領域大咖共同探討套細胞淋巴瘤的最新臨床治療策略。
淋巴瘤專題培訓班
第二期課程精彩回顧
2020年4月11日淋巴瘤線上專題培訓班第二期開講，蘇州大學附屬第一醫院吳德沛教授作為主席，四川大學華西醫院牛挺教授、南昌大學第一附屬醫院李菲教授、北京大學第三醫院景紅梅教授、華中科技大學同濟醫院李登舉教授多位淋巴瘤領域大咖同時在線，共同探討新藥時代下B細胞淋巴瘤患者的長期管理。現將課程的精彩內容整理如下，供廣大醫生朋友交流學習。
特殊時期 B細胞淋巴瘤患者管理
01 惰性淋巴瘤患者管理-以CLL為例
CLL患者以老年為主，疾病進展緩慢。無治療指徵患者，可先觀察等待，2-6個月隨訪一次即可，達到治療指徵時再進行治療。有治療指徵患者，如既往接受免疫化療，現病情穩定，可適當延後入院治療時間，或者選擇更方便管理的如伊布替尼等口服靶向藥物治療；如患者出現併發症，或者疾病進展時，可考慮到當地醫院就診，或者將化療方案調整為如伊布替尼等口服靶向藥物治療；如果懷疑患者發生了轉化，由惰性轉變為侵襲性，需要與主治醫師聯繫，進行合理治療。
2020年V4版NCCN推薦，無論是＜65歲身體狀態良好，或是≥65歲有顯著合併症的虛弱患者，無論患者有無17p-/TP53缺失/突變，一線首選治療方案均推薦伊布替尼（I類）。
ASH官網更新了淋巴瘤患者特殊時期治療的變革方案，推薦疫情期間，CLL治療應優先考慮可在門診提供且需要就診次數較少的方案；避免使用單克隆抗體治療，尤其是與靶向藥物聯合使用時。為了降低感染風險並減少患者到醫院次數，可以考慮使用伊布替尼替代靜脈化療用於CLL/SLL，MZL或MCL患者治療。
如CLL患者伊布替尼治療後出現疾病進展，首先應反覆評估確定疾病是否發生進展，以免放棄有效的治療。如確認疾病進展，仍建議繼續給予伊布替尼治療並聯合其他化療，如果立即停止伊布替尼治療可能會加快復發速度，待治療起效後再考慮減量或停用伊布替尼。此外，也可嘗試在臨床試驗條件下在伊布替尼治療基礎上聯合其他新藥方案治療。應密切監測可能導致的不良事件，並及時處理。
02 侵襲性淋巴瘤患者管理-以MCL為例
MCL多發於老年男性，結外侵犯常見，兼具侵襲性和不可治癒性特徵，80%以上患者診斷時處於疾病晚期，治療調整空間較小，大部分患者確診即需要根據指南來進行治療。
對於MCL患者一線治療，2020年NCCN V1版B細胞淋巴瘤指南推薦首選強化治療方案有RDHA+鉑、R-CHOP/RDHAP交替方案等，非強化方案有苯達莫司汀+利妥昔單抗、VR-CAP等。
而對於r/rMCL患者，二線首選治療方案可以考慮伊布替尼±利妥昔單抗/來那度胺治療，在疫情時期，只需要居家口服治療或者短期住院即可，並且療效也很好。研究數據顯示，伊布替尼單藥治療r/rMCL 6.3周快速起效，既往接受1種治療患者儘早使用伊布替尼ORR 高達78%，CR率達37%，中位PFS高達25.4 月，中位OS高達61.6 月。
因此對於初治MCL患者，不建議治療推遲，無法外出患者可就近當地醫院診治；對於r/rMCL患者，可根據指南優先選擇伊布替尼等口服方案居家治療。
伊布替尼治療的不良事件多為1-2級，3-4級不良事件少見；長期治療≥3級不良事件發生率會隨時間而減少，同時研究顯示，伊布替尼治療期間因發生不良事件停藥率低，儘早使用伊布替尼，既往僅接受1種治療MCL患者不良事件發生率可減少50%。
B細胞淋巴瘤安全性管理
01 房顫
伊布替尼抑制BTK和TEC靶點，同時也作用於PI3K-Akt 通路，從而導致該通路的抑制或下調，引起心律失常。綜合各項研究數據顯示，使用伊布替尼治療患者房顫發生率在5%-10%，≥3級房顫發生率在5%左右，大多數房顫事件發生率隨治療時間延長而降低，<1%患者因房顫中斷治療。且伊布替尼治療時，房顫對PFS無不良影響。
使用伊布替尼治療期間需要定期監測患者是否發生心律失常，出現心律不齊症狀應進行臨床評價，根據指徵進行心電圖檢查，同時對伊布替尼治療期間出現房顫的患者應充分評估血栓栓塞疾病風險，評估為高風險，且不適合使用伊布替尼之外其他治療的患者，應考慮在嚴格監測下給予抗凝藥物治療。建議根據CHA
2DS2VASc評分評估患者卒中風險，≥2分的患者使用新型口服抗凝藥治療。當患者出現房顫時，需要控制患者心室率，儘量避免使用維拉帕米或者胺碘酮類藥物；儘量使用美託洛爾進行心率的控制。
02 高血壓
在亞太地區，超過一半≥60歲的成年人患有高血壓，高血壓是一種可以改變的風險因素。血壓升高導致健康風險逐漸增加，因此，控制血壓非常重要。高血壓患者應按照管理指南進行降壓治療，高血壓無法控制時，須停用伊布替尼治療，高血壓得到有效控制後，患者可持續服用伊布替尼，從而獲得最佳臨床預後。
03 感染
伊布替尼臨床試驗中感染多為1/2級；≥3 級感染在治療早期發生更多，發生率隨伊布替尼治療時間延長而降低。研究數據顯示，使用伊布替尼治療患者，細菌感染髮生率最高50%，病毒感染20%，真菌感染佔16%。
CLL患者感染風險升高，與患者、疾病和治療三方面因素相關，對於機會性感染風險增加的患者，應考慮提前進行預防。不推薦預防性抗真菌治療，由於伊布替尼與抗真菌藥物伏立康唑和泊沙康唑等中、強效 CYP3A4 抑制劑均有顯著的藥物相互作用，應避免聯用，如必須使用 CYP3A4 抑制劑治療感染時，應注意按照說明書調整伊布替尼劑量並進行密切的臨床毒性監測。
伊布替尼相關臨床研究中偶有乙型肝炎病毒 （HBV）再激活的報道。由於我國為乙型肝炎高流行區， 建議在開始伊布替尼治療前確定患者HBV 感染狀態，根據HBV感染和乙肝血清學檢測結果進行預防和治療。
HBsAg陽性或HBV-DNA陽性患者建議使用伊布替尼或CD20單抗治療前進行抗病毒預防治療。HBsAg陰性或HBcAb陽性患者伊布替尼治療前不推薦預防性抗病毒治療；如使用CD20單抗需警惕HBV再激活的風險，建議預防性抗病毒治療。當感染得到有效控制後，患者可以繼續服用伊布替尼以期獲得最佳臨床療效。
04 腹瀉
伊布替尼相關的腹瀉多發生於治療早期，多數為輕度事件，僅少數患者（≤5%）出現≥3 級腹瀉。腹瀉事件在伊布替尼用藥前6個月發生率最高，此後逐漸下降。患者腹瀉一般具有自限性，通常無需額外治療即消退，極少因為腹瀉減量或停用伊布替尼。發生持續性腹瀉的患者，可使用洛哌丁胺等抗動力藥治療，待腹瀉症狀控制後應儘早恢復伊布替尼治療。
05 出血
出血是伊布替尼治療中較為常見的不良事件，大多數出血事件為輕度出血，臨床試驗中＞90%的出血為1～2 級，大多發生在治療前 6個月，之後隨治療時間延長而減少。大出血大多與患者同時使用抗凝藥或抗血小板藥有關，發生率僅約1%，無4-5級出血事件報告，此外也有研究表明，伊布替尼並未有明顯增加惡性血液病患者使用抗凝和抗血小板聚集的大出血風險，必須聯用時要個體化進行權衡和取捨，不是僅僅把抗凝或抗血小板藥物一停了之。
1～2 級出血事件時一般無需調整伊布替尼劑量；發生3～4 級出血事件時，需積極查找出血原因，並考慮減量或暫停伊布替尼。血小板減少低於20×109/L或存在嚴重活動性出血時可選擇輸注血小板。擇期手術前3-7天應停用伊布替尼，可依據手術風險個體化決定。對於輕中度肝功能不全患者伊布替尼需減量至140mg/d，重度則需停藥。
對於長期抗凝VTE患者需要停用伊布替尼，如必須聯用可以考慮新型口服抗凝藥物。伊布替尼可能增加接受抗血小板或抗凝血治療患者的出血風險，華法林或其他維生素K拮抗劑不應與伊布替尼聯合使用。如毒性反應已經解決或恢復到1級，可重新開始使用伊布替尼。
此外，我們在使用伊布替尼時需警惕同時服用的其他藥物，如抗甲狀腺藥物、降糖藥等對於血小板數目的影響，使用伊布替尼前要詳細詢問患者飲食習慣與服藥史，不建議患者同時服用保健品類藥物及活血化瘀藥物的中成藥，特別不主張患者使用任何偏方秘方，也特別希望患者能夠保持和醫生之間的溝通，詳細告知當前合併用藥情況，重視評估疾病本身的出血風險，警惕出血的誤診誤判。
總結
在新藥時代，靶向治療比傳統免疫化療更有優勢。疫情期間，口服靶向藥物的優勢進一步放大，對於有治療指徵的CLL、復發/難治MCL等淋巴瘤患者，可根據指南推薦，優先選擇伊布替尼等口服藥物方案居家治療。
伊布替尼治療過程中常見的不良事件有出血、感染、心房顫動、腹瀉等。這些不良事件多為 1～2 級，≥3 級不良事件發生率低，且隨治療時間延長而減少。相關不良事件可按說明書和相關指南進行管理。
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