作者丨毛三
在疫情全球蔓延的緊急形勢下，各國監管機構紛紛簡化了COVID-19相關申報程序，加快了新冠病毒相關檢測產品的上市速度。
但是非COVID-19試驗呢？據報道，受試驗站點關閉或入組患者減少的影響，大量研發計劃已按下了暫停鍵。截至4月3日，輝瑞、BMS、禮來等大型跨國藥企以及包括Moderna Therapeutics、Iveric Bio在內的生物技術公司已公開宣佈修改其研發計劃。
全球臨床試驗危機已不言而喻。生命科學行業市場諮詢公司Evaluate旗下Vantage公司一項測算顯示，估計全球將會有315項臨床試驗研究因疫情影響而延遲，這些研究原定將於今年年底到期，涉及逾17萬個受試者，涉及金額可能高達200億美元。
日前，Medidata數據庫調查分析了全球182227個研究點4600項"活躍狀態"的臨床研究，結果顯示，今年3月份新患者的招募人數同比下降了65%，且在4月份的前兩週繼續下降至75%。
數據來源：Medidata Solutions
從這份調查中不難發現，COVID-19大流行使得全球大多數國家的患者入組招募人數較去年同期急劇下降。具體來看，在4月份的前兩週中，只有中國、韓國和意大利患者入組人數的下降趨勢有所減緩，其他國家的患者入組情況受疫情的影響依舊在繼續擴大，其中印度和英國這一下降比例甚至高達96%和98%。
細分領域層面，腫瘤藥物試驗受到影響相對較小,其在2020年4月份前兩週的同比下降比例為51%,但心血管和皮膚病藥物的研究受到的影響尤為明顯，同比下降比例分別為95%和90%。
這一背景下，有沒有一些策略可減輕COVID-19大流行所帶來的全球臨床試驗危機？4月27日，Parexel International公司全球臨床運營副總裁Jenny Gidley，公司副總裁Alberto Grignolo在《Five strategies for mitigating the impact of COVID-19 on clinical trials》一文中提出，虛擬試驗（利用數字醫療技術並允許患者在家中參與）和混合試驗（將隨機化盲法對照試驗與現實世界的數據結合起來）的速度，效率和成本節省，可能會永久改變臨床試驗的前景。此外，他們還提出了應對當前臨床試驗危機的五種策略：
1、通過遠程監控確保患者安全
藥物開發的首要任務是患者安全。但目前環境下，大多數臨床研究人員無法依據傳統監測方式前往站點審查、驗證、討論研究數據，一些以往在現場完成的工作現在必須通過電話或電子通訊以結構化方式遠程完成。這對項目方和監管機構來說，是一個巨大變化，也是一項重大挑戰。
為應對COVID-19下社交距離所帶來的臨床試驗安全挑戰，行業已迅速轉向遠程解決方案。例如，Parexel公司就在探索遠程訪問源文檔的新方法，研究人員嘗試通過電話或視頻等遠程方式與患者互動。如果患者無法到達現場，其將直接向患者發送臨床試驗材料（包括可能情況下的研究藥物）。
當然，雖然患者的安全可以遠程保護，但解決方案需要根據試驗的患者群體、方案和地理位置等因素進行定製。
此外，如果研究員不能按照方案進行研究，或完全信任地監測患者安全，他們將需要暫停研究、停止註冊或中止參與者。這時，則可將站點精力集中在已經入組研究的患者的安全性上，並保持治療的連續性。
2、在出現新風險時採取新的風險評估方法
目前，試驗發起人都在努力評估COVID-19可能直接影響研究參與者的風險（例如，如果他們感染了疾病），以及COVID-19相關措施（如社交距離）是否會影響試驗的進行。
這是一個高度精細的過程。對每個國家的每個試驗中的每個患者的每個問題進行評估，需要高度注意細節，更需要深厚的專業知識，同時也會增加開支。對於在COVID-19大流行中出現的新風險評估問題，幾乎沒有通用的答案，但在大多數臨床試驗中，甚至在一些設計複雜的試驗中，有一些變通方法是有效的。
最近歐盟關於COVID-19的指導文件（具體見文末表格）就要求每個試驗的發起人，執行COVID-19驅動的利益風險評估和風險緩解措施，其中利益風險評估應包括：
COVID-19大流行對參與者造成的額外風險，以及採取的風險緩解措施；
如何將參與試驗的風險（COVID-19中的因素）與參與者和社會的預期收益進行權衡。如果這兩種情況衝突，始終以主體安全為準；
將相關方的輸入（例如，醫學監護人的輸入）持續記錄在案，優先考慮臨床試驗中的關鍵任務以及如何最好地執行這些任務；
為正在進行的臨床試驗積累專業知識並找到進行全面風險評估的帶寬，應該是當今試驗發起人的首要任務。
3、與監管機構保持溝通
一旦制定了緩解風險的策略或對臨床試驗變更進行風險評估，項目方必須通過任何可能的方式（包括電子郵件或電話）告知監管機構，並向他們公開已發現的潛在問題。
如今，開發COVID-19疫苗和治療藥物已成為全球優先事項。FDA正在優先考慮COVID-19相關產品的提交，為了實現這一目標，他們正在從不太繁忙的地區重新部署員工，或者重新調配有COVID-19處理經驗的人員。儘管目前重新部署並未造成審查活動的延遲，但拖延仍然是一種現實的可能性。
在歐盟，面對面的會議已不再普遍，通過電話和郵件與監管機構互動並徵求其意見變得越來越重要。然而，數據的電子傳輸並沒有被廣泛接受：在一些歐洲國家是可能的，而在另一些歐洲國家則不可能。
在執行之前與監管機構進行討論是關鍵。FDA在一系列問題上表現出了顯著的靈活性，從項目方如何記錄知情同意書，到虛擬地進行臨床試驗，再到營銷提交中使用真實世界的證據。如果一個史無前例的解決方案能夠滿足監管部門的要求，以及患者和項目方的需求，那麼監管機構可能會比過去更加開放。
儘管監管機構永遠不會在患者安全性或GCP兼容數據的有效性方面做出妥協，但現在在如何和何時收集數據（例如，可以延遲終點）、如何進行研究監測以及如何將研究藥物輸送給患者等方面有了靈活性。監管機構需要了解發起人可能想要嘗試的任何解決方案，企業可以通過有效溝通來保護其藥物開發計劃。
4、在特殊情況下保持數據的完整性
在試驗發起人必須修改研究方案以應對COVID-19大流行的情況下，監管機構希望有細緻的偏差記錄，以保持試驗數據的完整性和可解釋性。
世界各地的監管都機構表示，它們將比過去更加靈活。例如，上述FDA指南規定，對方案或研究計劃的更改旨在“儘量減少、消除直接危害，或保護研究參與者的生命福祉（例如限制暴露於COVID-19）。
“可在未經IRB批准或提交IND/IDE修正案之前實施，但以後必須再報告。”認識到大流行造成的破壞可能導致丟失數據的增加，FDA要求在病例報告表中必須追蹤失訪患者停藥以及方案指定程序的類似變化，並且必須包括解釋缺失數據與COVID-19大流行的關係的具體信息。
EMA（歐盟管理局）鼓勵項目方“預先計劃”如何記錄與COVID-19相關的方案偏差以及捕獲丟失數據的原因，以便在解釋試驗結果時區分“受影響”和“未受影響”數據。雖然EMA已經發布了歐盟的總體指導意見，但歐盟成員國的國家監管機構直接負責這些試驗,因此，試驗發起人需要檢查特定國家的指導文件。
5、對不斷變化的法規保持警惕，保持參與
項目方需要跟蹤其所進行臨床試驗的地方當局和監管機構發佈的、不斷變化的COVID-19指南。各地區在旅行限制的嚴格程度、對社會距離、封鎖和隔離規則的要求，以及對測試和聯繫追蹤的要求等方面各不相同。
在COVID-19大流行消退之前，大量臨床試驗（儘管不是全部）將不可避免地暫停，但項目方應繼續參與。這方面，Parexel公司目前正在為客戶提供大量的監管服務，當客戶暫停的試驗恢復時，他們將獲得所有的信息。
總之，跟蹤監管指導和評估不同機構的靈活性，將是在當下暫時中斷的藥物開發環境中生存的關鍵。
結語：變化是常態
這場危機不會永遠持續下去，做好當下的準備工作，接下去的研究才可以更有效地重新開始。
在文章的最後，作者認為，這場突發公共衛生事件或將永遠改變臨床試驗。當下，行業和監管機構都在努力探索臨床試驗的新方法，對那些大流行中“更虛擬、更分散”的試驗方式進行評估。如果這些新的途徑在大流行期間被證明是有效的，那麼監管當局今後可能會繼續沿用。
不久將來，當新型冠狀病毒已成為歷史，但在這次大流行中以虛擬試驗和混合試驗將為典型的研究設計，或將會更好造福患者。
附：FDA關於在COVID-19大流行期間進行藥品臨床試驗的指南（非約束性建議）
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