本文作者：中國外商投資企業協會藥品研製和開發行業委員會（RDPAC） 康韋
2016年8月，習近平總書記在全國衛生與健康大會上強調：沒有全民健康，就沒有全面小康。要把人民健康放在優先發展的戰略地位。2016年10月，中共中央、國務院印發了《“健康中國2030”規劃綱要》，開啟了健康中國的戰略部署。藥品安全事關廣大人民群眾切身利益，事關經濟社會發展大局，《疫苗管理法》以及《藥品管理法》的制修訂全面落實了中央決策部署和“四個最嚴”要求，以立法助推改革，以法治保障民生。為進一步貫徹黨中央、國務院對藥品審評審批制度改革要求，落實《藥品管理法》以及《疫苗管理法》的相關規定，新修訂的《藥品註冊管理辦法》（以下簡稱《註冊辦法》）和《藥品生產監督管理辦法》（以下簡稱《生產辦法》）出臺。通過結合國際醫藥行業標準與經驗，RDPAC認為，《註冊辦法》及《生產辦法》的發佈與實施將進一步推動中國建立起具有國際先進水平且仿創平衡的藥品監管體系，最終服務於中國的公眾健康，對於行業的健康發展意義深遠。具體來說，體現在以下兩個方面。
《註冊辦法》讓藥品審評審批流程得到全面優化，藥品註冊分類改革獲得了進一步推進；《生產辦法》的出臺，全面落實藥品上市許可持有人制度，持續推動藥品管理進入新階段，全面加強藥品生產的監督管理並進一步切實保障藥品質量和安全；與此同時，監管改革與簡政放權將促進行業高質量健康發展。
藥品註冊管理推陳出新
《註冊辦法》適用於在我國境內以藥品上市為目的，從事藥品研製、註冊及監督管理活動。該辦法相較於以往有了重要突破，不僅明確了藥品註冊的基本制度和要求、藥品上市註冊與加快上市註冊、藥品上市後變更和再註冊，以及受理、撤回、審批決定和爭議解決等的相關要求，與此同時，還借鑑了國際先進經驗，結合中國具體國情，通過優化審評審批流程、藥品註冊分類管理推動鼓勵創新、仿創平衡的藥品註冊管理制度。
審評審批流程全面優化
《註冊辦法》完善了各級監管部門的具體執行流程，持續推進了審評審批制度改革，優化監管流程，提高監管效率，建立了以審評為主導的，檢驗、檢查、監測與評價和生產監督管理互為支撐的科學監管流程。
《註冊辦法》明顯優化了審評審批工作流程，這從很多具體條款中得以體現。例如，明確了溝通交流機制，確定了藥品臨床試驗申請自受理之日起六十日內決定是否同意開展；在CTA階段，對臨床方案、非臨床或者藥學的變化或者有新發現進行變更，明確其變更的途徑；在NDA階段，將原來的審評、核查和檢驗由“串聯”改成“並聯”，包括允許NDA受理前啟動藥品的註冊檢驗；將藥品註冊現場核查和上市前藥品生產質量管理規範檢查同步實施等等。
藥監部門作為藥品監管機構，應該根據科學進展、行業發展實際和藥品監督管理工作的需要制定技術指導原則和程序，《註冊辦法》中多次提及基於風險來啟動核查檢驗，體現了科學監管的理念。此外，基於溝通交流機制的設定，也充分體現了國家藥監局認真貫徹落實中央精神，建立風清氣正的政商關係，貫徹國務院“放管服”改革的要求。
另外，《註冊辦法》進一步明確了審評時限，在提升效率的同時進一步增加了審評審批的透明度和註冊時限的可預見性。
推進藥品註冊分類改革
穩步發展和完善藥品註冊分類管理體系
在《註冊辦法》中，基於過往藥品註冊分類改革的經驗，借鑑國際藥品註冊分類的情況，對藥品註冊分類持續進行改革，構建出創新藥、改良型新藥以及仿製藥等藥品類別。這種分類辦法有利於引導創新藥研發以臨床價值為導向，致力於滿足中國未滿足的醫療需求；同時，確定仿製藥的範圍，通過一致性評價，有序地推進仿製藥的研發註冊與生產，使得成本可控、保證質量、價格合理的仿製藥可以服務於中國的基本醫療需求。該分類辦法不再按照“進口”和“國產”對藥品進行區分，這是一次監管理念上的重要改變，這為有序引入境外藥品（包括新藥和仿製藥）、鼓勵中國醫藥產業加入全球醫藥產業競爭打好了基礎。
還值得關注的是，國家藥監局建立收載新批准上市以及通過仿製藥質量和療效一致性評價的化學藥品目錄集。化學藥品目錄集的建立提示：藥品監管體系正以化學藥品為起點，穩步地推進和完善藥品分類管理，為保證藥品可及性不斷提升作出努力。
實施“創新驅動”戰略，推動我國未來醫藥創新發展
《註冊辦法》增設了“藥品加快上市註冊程序”一章，參考國際經驗，設立突破性治療藥物、附條件批准、優先審評審批、特別審批四個加快通道，具體包括：
對於在藥物臨床試驗期間的藥品，可以基於產品本身的特點，例如用於防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質量的疾病等具有臨床優勢的創新藥或者改良型新藥等，可以申請突破性治療藥物程序，獲得研發方面的指導；也可以根據產品的數據，如果符合特定情形，申請附條件批准，通過有條件批准上市的途徑加快產品的上市批准。
在藥品上市許可申請時，具有明顯臨床價值的，可以申請優先審評審批程序，通過縮短審評時限來加快產品的上市批准。
在突發公共衛生事件使大眾的生命健康受到威脅時，以及突發公共衛生事件發生後，國家藥監局可以依法決定對突發公共衛生事件應急所需防治藥品實行特別審批。
整體來說，四個加快通道具備國際先進的監管水平特徵，為鼓勵社會力量積極投入到新藥創新中提供了具體的操作辦法；同時，也指明瞭以臨床價值為導向、以滿足中國未滿足的臨床需求為目標的戰略佈局。
此外，《註冊辦法》強化了責任追究。明確細化了相應的處罰情形，嚴厲打擊數據造假等違法違規行為，有利於營造鼓勵創新的良好環境。
明確仿製藥的要求，推動仿製藥發展
在《註冊辦法》的修訂過程中，國家藥監局已經開展仿製藥質量和療效一致性評價工作，參比製劑、原輔包關聯審評審批以及豁免生物等效性（BE)試驗等方面的政策也為仿製藥的研發註冊提供了支持。
在化學藥品上市目錄集中納入是否為參比製劑等信息，及時更新並向社會公開，該措施能夠給予仿製藥產業更加清晰的指導，從而促進仿製藥高水平研發。
《註冊辦法》對原輔包關聯審評審批政策進行了明確，構建登記平臺，向社會公示化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產企業的登記號、產品名稱、企業名稱、生產地址等基本信息，通過平臺公示的信息將供藥品製劑註冊申請人選擇。仿製境內已上市藥品所用的化學原料藥的，可以申請單獨審評審批。
政府不斷髮展優化現行的醫療水平、引入具有高臨床價值的創新藥品，提高優質藥物的可及性。完善的藥品保障體系，是實現全民健康的重要助力。最終使得藥品這一特殊商品，既能在鼓勵創新的環境下積極轉化為科學發展的“成果”，又能在合理的時限後，轉入仿製的成本控制和供應體系中，以完成藥品“公益化”的屬性。
生產監督管理步入新階段
與《註冊辦法》同時發佈的《生產辦法》，適用於在我國境內上市藥品的生產及監督管理活動，包括境內和境外的生產場地。本辦法明確了生產許可、生產管理、監督檢查和法律責任的相關要求，並借鑑了國際先進經驗，在落實《藥品管理法》藥品上市許可持有人制度方面強調主體責任，全面加強藥品生產監督管理以保障生產全過程持續合規。此外，簡政放權以提高效率。具體包括如下亮點。
全面落實藥品上市許可持有人制度，推動藥品管理進入新階段
科學技術的進步為生產帶來的價值不斷提升，持有人制度的設計進一步彰顯了科學技術的價值，該制度有助於進一步鼓勵藥物創新，提升競爭力，優化資源配置，促進產業集中，落實企業責任，強化全程管理。持有人制度的實施意味著藥品質量管理的制高點從生產環節向研製環節轉移，推動藥品管理進入全新的智慧管理時代。
《生產辦法》細化了藥品上市許可持有人（MAH）在生產領域的職責，為強化企業主體責任奠定法規基礎。要求MAH對藥品的安全有效和質量可控全面負責，明確其在藥品生產過程中的責任以及與生產企業責任之間的異同。
在質量體系方面，MAH應當建立藥品質量保證體系，生產企業應該建立藥品生產質量管理體系。兩者都必須保證數據和記錄真實、準確、完整和可追溯。
在產品放行方面，生產企業履行藥品出廠放行責任，經質量受權人（QP）簽字後方可出廠放行。MAH履行藥品上市放行責任，對出廠放行的檢驗結果和放行文件進行審核後，經QP簽字後放行上市。在生產企業與MAH為同一法律實體的情況下，建議明確在何種條件下，QP可互相授權一次放行上市，以加快產品放行速度，讓患者能更及時地獲得藥物。
在委託生產方面，MAH對於委託生產負有主體責任。MAH應對受託方的質量保證能力和風險管理能力進行評估，並簽訂質量協議及委託協議，負責對受託企業進行審核並監督。
此外，MAH對其取得藥品註冊證書的藥品質量全生命週期負責。MAH應當建立藥品年度報告制度，制定上市後藥品風險管理計劃，建立藥物警戒體系，管理和控制工藝變更，對短缺藥品進行停產報告。MAH和生產企業都應進行年度自檢和產品質量回顧，對原輔包的供應商或生產企業進行管理，具體責任應在兩者間以協議或文件的形式予以規定。
全面加強藥品生產的監督管理，切實保障藥品質量和安全
取消藥品GMP認證後，強化藥品生產的持續GMP監督管理尤為重要，需要保障藥品生產活動全過程的持續合規。《生產辦法》相關規定引入了多種監管手段和基於風險的理念，將有助於大幅提升藥品生產和上市環節的整體質量。
《生產辦法》對藥品監督檢查工作要求進行了明確規範。監督檢查主要包括許可檢查、常規檢查和有因檢查。檢查的主要內容、基於風險的檢查頻次、檢查過程中企業需要提供的材料、檢查程序等都在辦法中得以明確。
《生產辦法》中還引入告誡信制度作為監管新措施。藥品存在質量問題或者其他安全隱患的，藥品監管部門應當發出告誡信，並依據風險相應採取暫停生產、銷售、使用、進口等控制措施，藥品上市許可持有人應當依法召回藥品。
在《生產辦法》中，上市前GMP符合性檢查與註冊現場核查將進行有機銜接。按照是否通過與生產該藥品的生產條件相適應的GMP符合性檢查，是否需要註冊現場核查分別規定相應的銜接程序，基於風險管理原則，並明確檢查協調的職責分工。
從未來趨勢看，延伸檢查力度也將加大。《生產辦法》指出，對已經取消行政許可的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器加強事中事後監管。明確原輔包關聯審評後，其供應商、生產企業應當納入省級藥品監管部門的監督檢查範圍，必要時開展延伸檢查。
監管改革與簡政放權，促進行業高質量健康發展
《生產辦法》的相關規定措施嚴格貫徹國務院簡政放權和“放管服”改革要求，為藥品監管體系的完善、提升中國醫藥行業生產質量提供了更多動力。
例如，取消GMP認證，加強事前事中事後監管。取消GMP認證後，上市前檢查中包括了註冊核查和上市前的GMP符合性檢查並有效銜接，日常的監督檢查基於風險確定檢查頻率，同時明確了原輔包的延伸檢查。
加快產品上市方面，通過註冊核查和上市前的GMP符合性檢查的商業規模批次，符合產品放行要求的，在取得藥品註冊證書後可以上市銷售。
監管信息共享也將助力藥品監管。在持有人和生產企業屬地監管的原則下，加強信息互相通報。同時注重監管信息的平臺建設和信息共享，引入了生產場地的編碼，建立藥品安全信用檔案管理。
RDPAC觀察到，《生產辦法》在切實保障患者用藥安全的同時，提出眾多新概念與國際接軌，比如短缺藥品的停產報告、場地管理文件、年度報告等。期待配套的規範性文件和技術指導原則等儘快出臺，如業界普遍關注的境外藥品上市許可持有人境內代理人的管理辦法，MAH檢查與GMP檢查的銜接等規定。
同時，我們還看到，在《註冊辦法》和《生產辦法》中，關於藥品細化分類和相應的申報資料要求，以及更多的技術程序、要求和時限等具體要求還在制定中；某些概念，例如基於風險啟動核查檢驗、用境外數據支持中國上市審評、生產質量體系建設等理念正在逐步建立。未來，RDPAC將一如既往致力成為中國藥品監管部門的合作伙伴，積極分享國際經驗和教訓，結合中國的實際情況，積極參與後續細化的各項法規、公告以及指南的制定工作，進一步明確和完善《藥品管理法》和《疫苗管理法》的創新舉措，以及《註冊辦法》和《生產辦法》兩個辦法取得的成就，為構建中國具有國際先進水平的監管體系，促進產業健康發展的營商環境貢獻微薄力量，最終惠及中國患者。
來源/中國醫藥報
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