內質網是個很聰明的細胞器，當內質網中任何生命活動反應發生異常時，內質網會引發一系列保護機制——內質網應激 （ERS），從而保障內質網的穩態。其中，最典型的就是未摺疊蛋白反應。
真核細胞的內質網 （Endoplasmic Reticulum, ER） 是一個獨立的代謝腔室，是真核細胞內蛋白合成、脂質生成和鈣離子貯存的主要場所。ER 是分泌蛋白摺疊、多種蛋白翻譯後修飾、如糖基化和二硫鍵形成的重要位點。ER 的穩態調控能夠保障正確摺疊的蛋白進行下一步的修飾，而緩慢摺疊或不折疊的蛋白會被保留在內質網中，並通過內質網相關蛋白降解 （Endoplasmic-reticulum-associated protein degradation, ERAD） 進行蛋白酶體降解，這就是未摺疊蛋白反應 （Unfolded Protein Response, UPR）。
那麼，蛋白摺疊到底是如何發生，未摺疊蛋白又是如何被感知、如何通過內質網膜傳導從而引發細胞和機體對內質網應激的反應的呢？
蛋白是如何正確摺疊的
疏水效應是 ER 中蛋白摺疊的主要驅動力。所有新生肽鏈通過 Sec61p 轉位通道以未摺疊、完全展開的構象進入內質網。新生肽鏈在內質網中的翻譯後修飾，如 N-連接糖基化和二硫鍵的形成，使蛋白質在內質網中的摺疊比在胞質中更復雜。親水 N-連接寡聚糖附著在蛋白表面，保護附著位點附近不與其他蛋白質的疏水作用相互影響，使蛋白摺疊反應具有不可逆性。ER 蛋白摺疊機制不僅能夠正確地識別摺疊合格蛋白，還能夠識別緩慢摺疊或不折疊的多肽鏈，並針對這些 "不合格品" 進行蛋白降解。
ER 包含至少三種蛋白摺疊機制，第一種，HSP70 分子伴侶 BiP/GRP78/Kar2p 和 Lhs1p/GRP170/ORP150；第二種，HSP90 分子伴侶 GRP94；第三種，凝集素分子伴侶鈣聯接蛋白、鈣網蛋白和鈣鎂蛋白。
一個完全展開的新生肽鏈通過 Sec61p 轉位通道進入內質網進行進一步的翻譯、修飾，並參與 BIP. ATP、BIP. ADP 循環，從而促進易位反應並協助多肽鏈的初始摺疊。部分摺疊的蛋白轉移到 HSP90 伴侶蛋白 GRP94上，進一步摺疊。鈣聯接蛋白週期中消耗大量 UDP-D-葡萄糖和大量 ATP。蛋白質二硫鍵異構酶 （PDI） 和伴侶分子也助蛋白摺疊一臂之力。當該蛋白被 ER 常駐伴侶蛋白系統識別為 "合格品" 時，則順利從 ER 輸出，否則便引發 UPR。
哺乳動物內質網 （ER） 中一般蛋白的摺疊系統
三種 UPR 信號轉導時刻監控未摺疊蛋白
當未摺疊蛋白在內質網中累積時，ER 常駐蛋白伴侶被佔據，釋放參與誘導 UPR 的 ER 跨膜蛋白。這些跨膜蛋白，其 N 端在 ER 腔內，C 端在胞質中，搭成了一個連接內質網和胞質的橋樑。通常來說，這些 ER 跨膜蛋白的 N 端由 ER 伴侶蛋白 Grp78 （BiP） 調控，組織其聚集。但當未摺疊蛋白在 ER 中累積時，Grp78 釋放，使這些跨膜信號蛋白聚集，感應並傳遞 UPR 信號。PERK、IRE1 和 ATF6 是 ERS 三條信號通路的重要分子。
PERK （Protein kinase R （PKR）-Like Endoplasmic Reticulum Kinase） 是一種 Ser/Thr （絲氨酸/蘇氨酸） 蛋白激酶， 其催化結構域與其它真核起始因子 2α （eIF2α） 家族的激酶具有高度同源性。Grp78 一旦釋放，PERK 開始在 ER 膜內低聚激活，誘導其自磷酸化並激活激酶結構域。PERK 磷酸化 eIF2α，使其處於未激活狀態，從而大面積的阻斷下游 mRNA 的翻譯，降低 ER 的蛋白負荷。但是，eIF2 受到限制時，一些 5’ 端含有短開放閱讀框 （OPF） 的 mRNA 開始翻譯，比如 ATF4。ATF4 驅動兩個重要靶基因 CHOP （transcription factorC/EBP homologous protein） 和 GADD34 （growth arrest and DNA damage–inducible 34）。CHOP 是一種轉錄因子，控制細胞凋亡相關基因的編碼。如此說來，PERK 不僅降低 ERS 中的蛋白負荷，同時也為細胞死亡通路提供信號。GADD34 編碼了蛋白磷酸酶 PP1C 的一個亞基，該亞基通過去磷酸化 eIF2a 來抵消 PERK 作用。選擇性的抑制 GADD34 或 GADD34- PP1c 複合體時，可以通過延長低水平的 eIF2α 磷酸化來保護細胞不受 ERS 的影響。而當 GADD34 受損時，組成型 eIF2α 磷酸酶 CReP 的缺失會導致致命的後果，從而強調了這種平衡調節 eIF2α 去磷酸化的重要性。
Grp78 釋放的時候，IRE1 （Inositol-requiring enzyme 1） 也會低聚激活。Ire1α 也是一種跨膜蛋白，是一種雙功能跨膜激酶/核糖核酸內切酶，利用獨特的、非常規 mRNA 剪接機制來傳遞 UPR 信號。UPR 時， 激活的核酸內切酶 IRE1α 能從 X 盒結合蛋白 1 （XBP-1） mRNA 中特異性剪切 26 個鹼基的內含子，改變 XBP-1 mRNA 的開放閱讀框，其翻譯產物 XBP-1 能促進含內質網應激反應元件的未摺疊蛋白反應靶分子如 GRP78 表達，以減輕或中止內質網應激反應，恢復細胞內穩態。不僅如此，XBP-1 似乎在調節脂質生物合成酶和與 ER 相關的降解成分方面也有重要作用。
與 PERK、IRE1 相比， Grp78 的釋放觸發了 ATF6 （Activating transcription factor 6） 不同的蛋白激活機制。說起 ATF6，不得不提起它的特殊結構，ATF6 是一個單通道的、2 型跨膜蛋白，其 N 末端為 “胞質” 結構域。N 末端的 370-380 個氨基酸組成的結構域是 bZip （basic-leucine zipper） 轉錄因子。接著是一個 21 個氨基酸的跨膜結構域和一個 270 個氨基酸的胞質結構域並跨膜投射到內質網腔。當未摺疊蛋白在 ER 中積累時，釋放的 Grp78 使 ATF6 轉移到高爾基體，在高爾基體近膜位點上常駐蛋白酶（site 1 和 site 2 蛋白酶）裂解 ATF6，ATF6 蛋白水解釋放 N-末端結構域，進入細胞核。它激活至多個伴侶分子 （PDI，GRP78、GRP94 和鈣聯接蛋白） 的轉錄，ATF6 還能誘導 XBP-1 轉錄，協同 Ire1，Ire1 經核內切核糖核酸酶，產生 XBP-1 蛋白。XBP1 轉錄因子，可作為內質網應激反應時的傳感器。
總的來說，ATF6 很大程度上增加了 ER 中的蛋白摺疊能力，而 PERK 和 IRE1 分別通過下調翻譯和降解 ER 結合的 mRNA 來降低 ER 的摺疊負荷。
UPR 常見標記分子不完全統計
內質網應激感應模型概覽
三種 UPR 信號轉導機制
ERAD 和自噬降解未摺疊蛋白
內質網應激可以正確識別獲取摺疊緩慢或者不完全摺疊的蛋白，並引發蛋白降解程序。常見的兩種降解途徑有：第一種，未摺疊多肽鏈的逆轉異位進入胞質，隨後引發泛素化和蛋白酶體降解，這一過程被稱為 ERAD；第二種，內質網的一部分靶向至溶酶體或者液泡引發自噬。詳情請見下回分解。
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結語：UPR 過程複雜，多種機制發揮作用，細胞小心地平衡，以保護自己免受毒性，維持穩態。儘管在這一領域已經取得了巨大的進展，但仍有許多問題沒有解釋清楚。UPR 與多種人類疾病息息相關，如癌症、炎症、神經退行性疾病、糖尿病等，使得 UPR 信號成為治療干預的一個潛在靶標。UPR 在細胞的整個生命週期中都起著重要的作用，而 ERS 中的 UPR 才窺見一斑，研究數十年，仍然有很多未知，而靶向藥物的開發，更是任重而道遠。
本文轉載自：內質網應激-未摺疊蛋白反應http://www.activeinhibitor.com/xw/630.html
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