神經元“超級替補”讓失明小鼠恢復視力
人體的神經系統是一輩子的事，一旦長成，即便壞了，幾乎沒有替換的可能！
這種特性給人類帶來了無窮困擾：一些功能性損傷導致失明、癱瘓，某些退行性改變引發帕金森病、阿爾茲海默症……最近，上海科學家利用最新基因編輯技術，挖掘出了神經細胞變身“超級替補”的潛力，為神經損傷、神經退行性疾病的治療帶來了新曙光。昨天深夜，國際權威學術期刊《細胞》雜誌在線發表了上海科學家的這項成果。
這次，被科學家賦予“超級替補”潛力的是一類被稱為膠質細胞的神經細胞。這類細胞數量眾多，平時主要工作就是為神經元提供營養，相當“清閒”。“何不從病人身體中抽調一部分膠質細胞，讓它們變身成能夠承擔更重要工作的神經元細胞呢？”五年前，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員楊輝萌生了這個想法。
現實生活中，想要為被損毀或過早退化的神經元找到“替補”太困難了：使用胚胎幹細胞有倫理問題，使用誘導多能幹細胞太容易誘發腫瘤，直接移植神經細胞易產生排異且存活與整合也會有問題……“如果尋找‘替補’的想法可以實現，將會造福上千萬患者。”楊輝舉例說，很多眼疾，如青光眼、缺血性視網膜病，都會使視神經節細胞死亡，這會導致永久性失明。據統計，僅青光眼致盲人數在全球就超過一千萬。
這在全球也是一個競爭激烈的領域，擅長基因編輯技術的楊輝研究組探索出了一條獨特路徑：他們從國外科研報道中發現了一種小巧的RNA編輯工具，可以比較安全地進入生物體內進行基因編輯，從而讓膠質細胞轉變成多能幹細胞，再重新分化成科學家需要的神經元細胞。
該論文共同通訊作者、中科院腦智卓越中心博士後周海波介紹，他們首先在體外細胞中設計了特異性標記穆勒膠質細胞及其表達CasRx系統（一種基因編輯系統），再將所有元件“打包”注射到因視神經節細胞受損而永久性視力損傷的小鼠視網膜下。大約一個月後，他們驚喜地發現，失明小鼠重新有了光感——這意味著由穆勒膠質細胞轉分化而來的視神經節細胞可以像正常細胞那樣對光刺激產生相應信號，而且還通過視神經與大腦中的正確腦區建立了功能性聯繫，把視覺信號傳輸到了大腦。
在帕金森病小鼠模型中，該技術同樣獲得了成功。帕金森病主要由大腦黑質中的多巴胺神經元死亡缺失導致。這次，科研人員看中了在黑質下游腦區紋狀體中的星形膠質細胞，將其中一部分轉分化成為多巴胺神經元細胞，成功彌補了黑質中失去的多巴胺神經元的功能——帕金森病小鼠的運動能力出現了明顯改善。
圖注：（上）CasRx通過靶向的降解Ptbp1 mRNA從而實現Ptbp1基因表達的下調。（中）視網膜下注射AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1可以特異性地將視網膜穆勒膠質細胞轉分化為視神經節細胞，轉分化而來視神經節細胞可以和正確的腦區建立功能性的聯繫，並且提高永久性視力損傷模型小鼠的視力。（下）在紋狀體中注射AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1可以特異性地將星形膠質細胞轉分化為多巴胺神經元，從而基本消除了帕金森疾病模型小鼠的運動症狀。
《細胞》雜誌審稿人認為，這項研究“給出了一個優雅而令人振奮的案例”“展現出了一個全新的視角，並可能廣泛應用”。中科院院士、中科院腦智卓越中心學術主任蒲慕明表示，將盡快推進該研究進入非人靈長類動物實驗，“若同樣取得顯著效果，將讓人們看到更多臨床應用的希望”。
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