目前國外累計確診已經超過110萬，死亡六萬多人，是什麼讓新型冠狀病毒的傳染力如此強大？
打蛇打七寸，想要打敗病毒還得先找到它的“七寸”在哪！
最近的研究表面==表明了SARS-CoV-2確實可以在空氣中傳播——
上週發表在《The New England Journal of Medicine》上的一項重要研究報告稱，新冠病毒可在某些表面存活數天甚至在氣溶膠中存活數小時時間。
為了測試SARS-CoV-2的穩定性，研究人員使用噴霧器模擬人的咳嗽，將攜帶病毒的顆粒推向空氣中。
除了測試病毒以氣溶膠形式穩定多久外，研究人員還研究了病毒在四種不同介質上的表面穩定性：塑料、不鏽鋼、銅和紙板。
該研究得出的一般結論是，病毒在不同的表面能夠存活數天，另外能以氣溶膠的形式存活數小時。
研究結果表明，SARS-CoV-2的氣溶膠和汙染物傳播似乎是合理的，因為這種病毒可以在氣溶膠中存活數小時且具有傳染性。
傳染性為何這麼強呢？
且看下文。
首先，新冠病毒與它的近親們一樣，是依賴於S蛋白完成細胞的識別和入侵。
也就是說，新冠病毒入侵人體細胞時，其表面的S蛋白起了關鍵作用。
研究人員準確定位出了新冠病毒RBD與ACE2直接相互作用的氨基酸位點，發現與SARS病毒結合ACE2的模式十分相似，兩者RBD上僅僅只有幾個氨基酸殘基的差別。
這些變化讓病毒與受體的結合更加穩固，從而賦予了新冠病毒更強的受體結合親和力。
這些微小的差異，可以讓新冠病毒結合受體能力變得更強。
與受體結合力更高，只是新冠病毒傳播力更強的原因之一。
S蛋白RBD以外的部位，
例如特殊的酶切位點，也是新冠病毒快速傳播的重要因素。
研究人員還通過實驗證明，在序列上與新冠病毒更相似的一種蝙蝠冠狀病毒RaTG13，同樣可以直接結合人類ACE2受體。
這一結果支持了新冠病毒是從動物傳到人類中的觀點。
▲ 論文封面
在病毒膜融合過程中是不是能找到它感染能力強的原因呢？
▲ 病毒感染介導形成的合胞體（圖源：viralzone.expasy.org）
顯然，與SARS病毒相比，新冠病毒介導的膜融合能力要更強，進入細胞的效率也會更高。而且S蛋白和ACE2是新冠病毒融合和進入病毒所必需的。
▲ 病毒感染介導形成合胞體研究
新冠病毒的膜融合能力為什麼比SARS強？
總的來看，新冠病毒HR1中出現的8個氨基酸替換，可以增強HR1和HR2結構域之間的相互作用，以進一步穩定6-HB結構，這也確實有可能會導致新冠病毒的感染能力增強。
▲ 新冠病毒與SARS病毒HR1和HR2的區別，以及複合體的差異
既然S蛋白的融合技能也是新冠病毒感染能力強的關鍵，那把它作為藥物開發的靶點也就理所當然了。
換言之，只要能夠阻斷病毒的膜融合，那麼它就涼涼了。
早在2003年SARS-CoV流行期間，姜世勃團隊就已經研發出抗病毒多肽類膜融合抑制劑。
2013年MERS-CoV流行期間，姜世勃團隊又研發了抗MERS-CoV的膜融合抑制劑HR2P。
動物實驗結果表明抑制劑HR2P-M2可以有效保護動物免受病毒致死劑量的攻擊，並且可以明顯降低已感染動物肺部的病毒載量。
2019年，姜世勃/陸路團隊與上海科技大學合作，交叉運用多種技術手段研發了能夠抑制人冠狀病毒（HCoV）感染的具有廣譜性的多肽類融合抑制劑EK1。
該抑制劑能有效抑制5個HCoV和3個SARS相關的冠狀病毒的感染。
動物實驗表明，無論是冠狀病毒感染前還是感染後，給藥的小鼠可以免受HCoV-OC43或MERS-CoV感染，該結果表明該多肽類抑制劑對冠狀病毒具有廣譜地預防和治療的作用，也暗示其對SARS-CoV-2的潛在作用。
事實上，該合作團隊最近的研究也證明了EK1能有效對抗SARS-CoV-2 的S蛋白介導的膜融合和假病毒感染，並且有劑量依賴作用。
SARS-CoV-2與SARS-CoV相比具有更強的S蛋白介導的膜融合能力。
圖1. SARS-CoV-2的S蛋白介導的細胞-細胞融合系統的建立
圖2. SARS-CoV-2的6-HB的結構
EK1C4是一種很有前途的SARS-CoV-2融合抑制劑，在體外甚至沒有毒性。
圖3. EK1-脂肽有潛在的抗SARS-CoV-2感染活性
該結果表明與EK1相比，EK1C4在氣道環境中穩定性更好、抗病毒活性更高、半衰程更長。
與典型的神經性病毒HcoV-OC43不同，SARS-CoV-2主要感染肺組織和引起肺病理學變化，所以EK1C4對於SARS-CoV-2感染具有潛在良好的治療效果。
圖4. EK1C4抑制膜融合和病毒感染
想要升級這個藥物用來對抗日益強大的病毒該怎麼做？
加點“油”就好了。
脂化策略可以有效提高融合抑制肽的抗病毒活性。
研究人員利用聚乙二醇（PEG）將膽固醇（Chol）或棕櫚酸（Palm）結合到EK1的C端，隨後開始不斷的優化，最終得到了一個連著膽固醇的EK1C4。
這個脂肽EK1C4的效果有多強大呢？
EK1C4是對抗SARS-CoV-2 的S蛋白介導的膜融合、假病毒感染和live病毒感染的最有效膜融合抑制劑，IC50s分別為1.3nM、15.8 nM和36.5 nM，比此前該團隊設計的廣譜冠狀病毒融合抑制劑EK1強約241、149倍和67倍。
不僅如此，EK1C4對其他人冠狀病毒也具有廣譜性效果。
EK1C4對包括SARS-CoV和MERS-CoV以及SARSr-CoV的膜融合和感染作用非常有效，潛在地抑制了4種人冠狀病毒包括SARS-CoV-2的複製。
▲ 新冠病毒的6-HB與SARS病毒的區別
最後，研究人員考慮到了一個非常重要的問題：
新冠病毒是通過呼吸道感染在人群中傳播的，
那這個EK1C4有沒有可能阻斷這一過程，進而實現預防感染呢？
由於沒有適合新冠病毒感染的模式小鼠，研究人員用另一種人冠狀病毒HCoV-OC43做了相關的研究。
他們用HCoV-OC43感染小鼠，然後通過鼻內給藥途徑，探討EK1C4的潛在預防冠狀病毒感染的可能性。
由於新冠病毒主要感染肺，所以預測EK1C4鼻腔給藥對於新冠病毒感染具有良好的預防和治療效果。
▲ 近100年出現的高致病性病毒
在論文的最後，研究人員總結EK1C4與目前非特異性抗病毒藥物相比的優勢。
第一，新冠病毒不易對EK1C4產生耐藥性。
第二，EK1C4或能通過鼻內給藥的形式預防冠狀病毒感染。
因此，與感染患者或高危人群密切接觸的人員攜帶就很方便。
第三，或能減輕其肺部的病毒載量，從而減輕由病毒感染引起的急性肺損傷，並減少將病毒傳播給緊密接觸者的機會。
第四，由於EK1C4是局部給藥，相對較安全，並且肽類藥物通常比化學藥物更安全。
第五，EK1C4具有廣譜抗冠狀病毒活性，因此不僅有可能用於治療和預防新冠病毒感染，還可用於其他的人冠狀病毒感染。
希望這個病毒抑制劑能儘早用於與病毒的戰爭中！
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