隨著方案的不斷優化、條件的改善及相關藥物的研發應用，近年，造血幹細胞移植術已取得巨大的進步，改善了廣大惡性血液病患者的生活質量、提供了更多治癒疾病的機會。當前，異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）已成為惡性血液病患者的主要治療方法，其中，同胞全合造血幹細胞移植（MSDT）是首選方式。理論上來講，MSDT併發症較少，併發症處理難度也應較低。但有最新研究結果提示[1]，患者移植後慢性移植物抗宿主病（GVHD）發生率高、且患者往往病情較為嚴重，患者移植後的生活質量甚至差於單倍體幹細胞移植後患者。因此，如何降低MSDT後患者慢性GVHD發生率是醫生所面臨的挑戰，也是當前幹細胞移植領域的熱點問題。
當前，我國新冠疫情戰疫已取得階段性勝利，但疫情已在一定程度上改變了人們的生活和學習。“移路有你”血液移植系列課程首期課程由解放軍總醫院劉代紅教授擔任主席，通過與解放軍總醫院竇立萍教授及北京大學第一醫院尹玥教授網絡連線，共同探討了MSDT的相關問題、最新進展，以期為臨床醫生提供借鑑、幫助大家解決實際問題。
竇立萍教授：ATG用於MSDT
MSDT慢性GVHD發生率高，急需臨床醫生提供解決方案
竇立萍教授表示，對於需進行allo-HSCT的惡性血液病患者，能夠找到同胞全合的供者非常幸運。MSDT預處理過程通常較順利，大部分患者移植後的重建過程也較快，感染的發生率相對較低。但有臨床研究表明，MSDT中晚期患者併發症發生率相對較高，特別是慢性GVHD，其發病率可高達50%。慢性GVHD患者尤其是扁平苔蘚和膿皮病、硬化症、口腔扁平苔蘚、甚至伴隨著筋膜和關節的捲曲硬化這些症狀，需要大劑量免疫抑制劑治療，嚴重影響患者生活質量和生存率。如何降低MSDT患者慢性GVHD發生率是急需解決的問題。
2017年發表於《血液》雜誌上的研究表明，不使用ATG進行MSDT，重度慢性GVHD的發生率高達20%，但在10 mg/kg單倍體移植體系中重度慢性GVHD發生率不到10%；在MSDT後應用ATG-F 10 mg/kg，可降低GVHD的發生並改善患者生活質量，ATG-F組和對照組的2年復發，TRM和OS 無差異。Basara N等[2]在研究中證實，非親緣移植中，兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（商品名：即復寧）在復發方面是顯著優於ATG-F組。另外，Zander等在非親緣供者移植中的研究發現，兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白對於急性GVHD、慢性GVHD和TRM的控制都優於ATG-F組[3]。
提升ATG療效的探討
值得一提的是，ATG在患者體內代謝過程極為複雜，其療效的影響因素較多，最為主要的是使用時間和使用劑量。基於ATG在體內代謝特點，有研究表明，若在回輸幹細胞前患者體內ATG AUC較高，可有效降低慢性及中重度慢性GVHD的發生，並且患者幹細胞植入的失敗率也較低[4]。此外，回輸幹細胞後體內高ATG濃度可減慢CD4+T細胞重建，減少移植相關死亡的發生。《血液》（Blood）雜誌2014年發表的文章表明，如果提早至-9天開始使用ATG，患者免疫重建恢復速度快，移植後感染及慢性GVHD的發生率也可明顯下降[5]。
竇教授指出，ATG的使用效果有濃度依賴性。還有研究顯示，體內ATG濃度低的患者移植後GVHD發生率及原發病的複發率較高[6]，因此，在尚無有效手段檢測體內ATG含量時，患者體內ATG含量偏高可能為患者帶來更多獲益。
低劑量ATG可有效降低慢性GVHD的發病率
為降低MSDT患者慢性GVHD發生率，提升患者生存，解放軍總醫院進行了初步探索，即年齡40歲以上的存在高危因素的慢性GVHD患者或供者，在回輸幹細胞前使用5 mg/kg ATG。結果顯示，ATG可明顯降低40歲以上MSDT患者慢性GVHD的發生率，且可有效改善患者OS、PFS及無疾病復發生存，且ATG對疾病復發、鉅細胞病毒感染及移植後真菌感染均無明顯影響。總之，應用低劑量ATG（5 mg/kg）安全、有效降低MSDT患者慢性GVHD的發生，值得臨床進一步的研究和探索。
問答環節
在學術彙報後，竇立萍教授在線回答了網友提問。竇教授指出，在未使用ATG的情況下，MSDT後急性Ⅱ-Ⅳ型GVHD發生率可達20%左右，慢性GVHD總髮生率為50%，中重度慢性GVHD的發生率可達20%，這與國外相關研究結果一致。
尹玥教授：MSDT應用rATG經驗分享
幹細胞移植面臨嚴峻挑戰，個體化治療多學科協作是方向
尹玥教授首先介紹一例患者的診治：男性患者具有明顯MSDT指徵，但患者年齡較高，發熱並伴肺部炎症，同時患原發性膽汁性膽管炎，不除外膽汁淤積性肝硬化。對於此類患者，移植風險較高，移植併發症發生幾率較大，具體的移植風險評估尚不明確。通過對患者移植可能出現的併發症預測，我們進行了個體化的處理：首先在預處理過程中Bu減量，對HLA全相合移植予5 mg/kg ATG加強GVHD預防，同時減少肝損傷藥物的應用。基於移植前精細的個體化方案制定，患者移植過程順利，未見特殊併發症的發生。自2018年隨訪至今，患者血象穩定，原發病緩解，完全供者型嵌合狀態，無GVHD等併發症。
通過該病例的診治，可發現當今造血幹細胞移植正面臨著嚴峻挑戰，即患者數量提升的同時，由於平均壽命的延長，患者平均年齡也隨之上升，而高齡患者往往存在較多合併症。因此，治療難度也在不斷增加。
在此背景下，欲進一步提升診治效果,需要移植領域的醫生們更精準地評估風險，從而個體化地制定移植方案。如小劑量ATG更適合應用於哪種人群、更適合在哪個時間點進行應用、最佳使用劑量是多少等問題，都需要一線的醫生們進行深入的研究進行解答。與此同時，還需要重視多學科協作，以提高患者的生存時間，改善患者的生存質量。
低劑量ATG有效提高MSDT患者生存率、降低複發率
儘管MSDT患者GVHD發生風險相對較低，但對於存在高危因素的患者仍不能有所忽視。對於高齡、女性供者男性受者、移植前疾病處於進展期、免疫抑制不足等患者更應強調個體化方案的制定。有研究表明，MSDT患者應用低劑量ATG可降低GVHD的發生風險[7]。
自2014年起，我院開始將低劑量，即4-5 mg/kg ATG應用於40歲以上MSDT患者。通過對2009年1月-2018年12月於我院行MSDT的80例患者進回顧性的分析，可初步觀察到，低劑量ATG可顯著降低同胞全合異基因造血幹細胞移植患者慢性GVHD的發生率（38.2% vs 60.3% P=0.048），廣泛性cGVHD發生率顯著下降（17.7% vs 52.9% P=0.01），改善患者生存質量，這與國外的相關研究結果一致。但本次研究只進行了初步的結果統計，可以看出在病例選擇、患者年齡、隨訪時間等方面存在偏倚，未來還應進行更多、更嚴謹的前瞻性研究，以進一步驗證低劑量ATG用慢性GVHD的治療效果。
問答環節
隨後，關於網友提出“對MSDT的患者，如何決定ATG使用劑量”這一問題，尹玥教授表示，對於年齡40歲以上的急性髓系白血病患者和MDS患者，我院一般常規應用減量ATG，即5 mg/kg的用量。
直播會議接近尾聲，劉代紅教授、竇立萍教授進一步透露了其團隊最新的ATG研究方向。目前，解放軍總醫院血液移植團隊正在進行關於最佳ATG用量的基礎研究，研究將ATG的活性、濃度等納入考量指標，以期設計出ATG使用的預測模型，從而找出影響ATG作用的因素。未來，期待能根據患者體重、症狀、病情等因素，為患者制定個體化的最佳ATG使用劑量，以期能夠達到最好療效並將復發風險降到最低，為患者帶來更多獲益！
參考文獻：
1. Ringden O, Pavletic S. Z, Anasetti C,et al. The graft-versus-leukemia effect using matched unrelated donors is not superior to HLA-identical siblings for hematopoietic stem cell transplantation[J]. Blood, 113(13):3110-3118.
2. Basara N, et al. Bone Marrow Transplant 2005; 35(10):1011-1018.
3. Zander AR, et al. 31st Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation 2005.
4. Lancet Haematol. 2015 May;2(5):e194-203. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00045-9. Epub 2015 Apr 21.
5. Blood. 2014 Jan 2;123(1):126-32.
6. Lancet Haematol. 2017 Apr;4(4):e183-e191.
7. Rubio MT, et al. Haematologica 2015; 100(5):683-689.
MAT-CN-2001361
Approval Date: 2020/3/31
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