随着方案的不断优化、条件的改善及相关药物的研发应用，近年，造血干细胞移植术已取得巨大的进步，改善了广大恶性血液病患者的生活质量、提供了更多治愈疾病的机会。当前，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）已成为恶性血液病患者的主要治疗方法，其中，同胞全合造血干细胞移植（MSDT）是首选方式。理论上来讲，MSDT并发症较少，并发症处理难度也应较低。但有最新研究结果提示[1]，患者移植后慢性移植物抗宿主病（GVHD）发生率高、且患者往往病情较为严重，患者移植后的生活质量甚至差于单倍体干细胞移植后患者。因此，如何降低MSDT后患者慢性GVHD发生率是医生所面临的挑战，也是当前干细胞移植领域的热点问题。
当前，我国新冠疫情战疫已取得阶段性胜利，但疫情已在一定程度上改变了人们的生活和学习。“移路有你”血液移植系列课程首期课程由解放军总医院刘代红教授担任主席，通过与解放军总医院窦立萍教授及北京大学第一医院尹玥教授网络连线，共同探讨了MSDT的相关问题、最新进展，以期为临床医生提供借鉴、帮助大家解决实际问题。
窦立萍教授：ATG用于MSDT
MSDT慢性GVHD发生率高，急需临床医生提供解决方案
窦立萍教授表示，对于需进行allo-HSCT的恶性血液病患者，能够找到同胞全合的供者非常幸运。MSDT预处理过程通常较顺利，大部分患者移植后的重建过程也较快，感染的发生率相对较低。但有临床研究表明，MSDT中晚期患者并发症发生率相对较高，特别是慢性GVHD，其发病率可高达50%。慢性GVHD患者尤其是扁平苔藓和脓皮病、硬化症、口腔扁平苔藓、甚至伴随着筋膜和关节的卷曲硬化这些症状，需要大剂量免疫抑制剂治疗，严重影响患者生活质量和生存率。如何降低MSDT患者慢性GVHD发生率是急需解决的问题。
2017年发表于《血液》杂志上的研究表明，不使用ATG进行MSDT，重度慢性GVHD的发生率高达20%，但在10 mg/kg单倍体移植体系中重度慢性GVHD发生率不到10%；在MSDT后应用ATG-F 10 mg/kg，可降低GVHD的发生并改善患者生活质量，ATG-F组和对照组的2年复发，TRM和OS 无差异。Basara N等[2]在研究中证实，非亲缘移植中，兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（商品名：即复宁）在复发方面是显著优于ATG-F组。另外，Zander等在非亲缘供者移植中的研究发现，兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白对于急性GVHD、慢性GVHD和TRM的控制都优于ATG-F组[3]。
提升ATG疗效的探讨
值得一提的是，ATG在患者体内代谢过程极为复杂，其疗效的影响因素较多，最为主要的是使用时间和使用剂量。基于ATG在体内代谢特点，有研究表明，若在回输干细胞前患者体内ATG AUC较高，可有效降低慢性及中重度慢性GVHD的发生，并且患者干细胞植入的失败率也较低[4]。此外，回输干细胞后体内高ATG浓度可减慢CD4+T细胞重建，减少移植相关死亡的发生。《血液》（Blood）杂志2014年发表的文章表明，如果提早至-9天开始使用ATG，患者免疫重建恢复速度快，移植后感染及慢性GVHD的发生率也可明显下降[5]。
窦教授指出，ATG的使用效果有浓度依赖性。还有研究显示，体内ATG浓度低的患者移植后GVHD发生率及原发病的复发率较高[6]，因此，在尚无有效手段检测体内ATG含量时，患者体内ATG含量偏高可能为患者带来更多获益。
低剂量ATG可有效降低慢性GVHD的发病率
为降低MSDT患者慢性GVHD发生率，提升患者生存，解放军总医院进行了初步探索，即年龄40岁以上的存在高危因素的慢性GVHD患者或供者，在回输干细胞前使用5 mg/kg ATG。结果显示，ATG可明显降低40岁以上MSDT患者慢性GVHD的发生率，且可有效改善患者OS、PFS及无疾病复发生存，且ATG对疾病复发、巨细胞病毒感染及移植后真菌感染均无明显影响。总之，应用低剂量ATG（5 mg/kg）安全、有效降低MSDT患者慢性GVHD的发生，值得临床进一步的研究和探索。
问答环节
在学术汇报后，窦立萍教授在线回答了网友提问。窦教授指出，在未使用ATG的情况下，MSDT后急性Ⅱ-Ⅳ型GVHD发生率可达20%左右，慢性GVHD总发生率为50%，中重度慢性GVHD的发生率可达20%，这与国外相关研究结果一致。
尹玥教授：MSDT应用rATG经验分享
干细胞移植面临严峻挑战，个体化治疗多学科协作是方向
尹玥教授首先介绍一例患者的诊治：男性患者具有明显MSDT指征，但患者年龄较高，发热并伴肺部炎症，同时患原发性胆汁性胆管炎，不除外胆汁淤积性肝硬化。对于此类患者，移植风险较高，移植并发症发生几率较大，具体的移植风险评估尚不明确。通过对患者移植可能出现的并发症预测，我们进行了个体化的处理：首先在预处理过程中Bu减量，对HLA全相合移植予5 mg/kg ATG加强GVHD预防，同时减少肝损伤药物的应用。基于移植前精细的个体化方案制定，患者移植过程顺利，未见特殊并发症的发生。自2018年随访至今，患者血象稳定，原发病缓解，完全供者型嵌合状态，无GVHD等并发症。
通过该病例的诊治，可发现当今造血干细胞移植正面临着严峻挑战，即患者数量提升的同时，由于平均寿命的延长，患者平均年龄也随之上升，而高龄患者往往存在较多合并症。因此，治疗难度也在不断增加。
在此背景下，欲进一步提升诊治效果,需要移植领域的医生们更精准地评估风险，从而个体化地制定移植方案。如小剂量ATG更适合应用于哪种人群、更适合在哪个时间点进行应用、最佳使用剂量是多少等问题，都需要一线的医生们进行深入的研究进行解答。与此同时，还需要重视多学科协作，以提高患者的生存时间，改善患者的生存质量。
低剂量ATG有效提高MSDT患者生存率、降低复发率
尽管MSDT患者GVHD发生风险相对较低，但对于存在高危因素的患者仍不能有所忽视。对于高龄、女性供者男性受者、移植前疾病处于进展期、免疫抑制不足等患者更应强调个体化方案的制定。有研究表明，MSDT患者应用低剂量ATG可降低GVHD的发生风险[7]。
自2014年起，我院开始将低剂量，即4-5 mg/kg ATG应用于40岁以上MSDT患者。通过对2009年1月-2018年12月于我院行MSDT的80例患者进回顾性的分析，可初步观察到，低剂量ATG可显著降低同胞全合异基因造血干细胞移植患者慢性GVHD的发生率（38.2% vs 60.3% P=0.048），广泛性cGVHD发生率显著下降（17.7% vs 52.9% P=0.01），改善患者生存质量，这与国外的相关研究结果一致。但本次研究只进行了初步的结果统计，可以看出在病例选择、患者年龄、随访时间等方面存在偏倚，未来还应进行更多、更严谨的前瞻性研究，以进一步验证低剂量ATG用慢性GVHD的治疗效果。
问答环节
随后，关于网友提出“对MSDT的患者，如何决定ATG使用剂量”这一问题，尹玥教授表示，对于年龄40岁以上的急性髓系白血病患者和MDS患者，我院一般常规应用减量ATG，即5 mg/kg的用量。
直播会议接近尾声，刘代红教授、窦立萍教授进一步透露了其团队最新的ATG研究方向。目前，解放军总医院血液移植团队正在进行关于最佳ATG用量的基础研究，研究将ATG的活性、浓度等纳入考量指标，以期设计出ATG使用的预测模型，从而找出影响ATG作用的因素。未来，期待能根据患者体重、症状、病情等因素，为患者制定个体化的最佳ATG使用剂量，以期能够达到最好疗效并将复发风险降到最低，为患者带来更多获益！
参考文献：
1. Ringden O, Pavletic S. Z, Anasetti C,et al. The graft-versus-leukemia effect using matched unrelated donors is not superior to HLA-identical siblings for hematopoietic stem cell transplantation[J]. Blood, 113(13):3110-3118.
2. Basara N, et al. Bone Marrow Transplant 2005; 35(10):1011-1018.
3. Zander AR, et al. 31st Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation 2005.
4. Lancet Haematol. 2015 May;2(5):e194-203. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00045-9. Epub 2015 Apr 21.
5. Blood. 2014 Jan 2;123(1):126-32.
6. Lancet Haematol. 2017 Apr;4(4):e183-e191.
7. Rubio MT, et al. Haematologica 2015; 100(5):683-689.
MAT-CN-2001361
Approval Date: 2020/3/31
閱讀更多 壹生 的文章
關鍵字: 干细胞 中国人民解放军总医院 药品
