導讀：對於糖尿病患者來說，不僅僅是控制血糖，還要對血壓、血脂、血凝、體重（肥胖症）等進行綜合管理，從而減少糖尿病大血管併發症和微血管併發症。動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和（或）慢性腎臟疾病（CKD）是2型糖尿病常見合併疾病，也是2型糖尿病患者致殘和致死的首要原因，因此糖尿病患者的降糖藥物對心血管和腎臟是否有保護作用也是備受關注的，今天來梳理一下近年來的降糖新藥——GLP-1 RA和SGLT2i改善心血管和腎臟結局的臨床獲益。
降糖新藥使用方法一覽
新型降糖藥物有胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）類。
GLP-1 RA有兩類，第一類基於美洲毒蜥唾液多肽Exendin-4結構人工合成，其氨基酸序列與人GLP-1同源性較低，如艾塞那肽和利司那肽；第二類是對人GLP-1進行結構修飾，保留其生物學效應，但不易被快速降解，延長半衰期，其氨基酸序列和人GLP-1同源性較高，常見利拉魯肽。因為人體進食後，刺激遠端回結腸釋放GLP-1，後者與胰島β細胞特異性受體結合後，促進胰島素的分泌，從而降低血糖水平，這是GLP-1 RA的降糖機理。
SGLT2i為列淨類，有卡格列淨、恩格列淨、達格列淨、卡格列淨。SGLT2是分佈在腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖共轉運蛋白，負責90%的尿糖重吸收。SGLT2i能夠抑制SGLT2減少原尿中葡萄糖的重吸收（降低腎糖閾），增加尿糖排出，從而在一定程度上降低血糖，因此SGLT2i的降糖作用與血糖水平呈依賴性，臨床上應用很少導致低血糖。
新型降糖藥使用方法一覽
GLP-1 RA改善心腎結局的臨床證據
CVOT研究主要終點均為首次出現心血管死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件，也就是3P-MACE，在腎臟保護方面探討腎臟複合終點結局風險，蛋白尿進展等。
心血管獲益：目前針對GLP-1 RA的CVOT研究有：LEADER研究（利拉魯肽）、SUSTAIN-6研究（索馬魯肽）、REWIND研究（度拉糖肽）、PIONEER 6研究（口服索馬魯肽）。利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽均與人GLP-1具有高度同源性，研究證明它們均有改善心血管預後的作用；而與人同源性低的利司那肽、艾塞那肽沒有觀察到有統計學意義的心血管保護作用。其中，利拉魯肽治療（LEADER）能顯著降低MACE 風險（-13%），降低心血管死亡風險（-22%），同時降低全因死亡風險（-15%）；注射用索馬魯肽（SUSTAIN-6），能顯著降低MACE 風險（-26%），其中包括非致死性腦卒中風險的降低（-39%）；口服索馬魯肽（PIONEER 6）亦能降低心血管死亡風險（-51%）；度拉糖肽（REWIND）在近70% 的患者為T2DM 合併ASCVD高危因素的受試患者中，其治療能顯著降低MACE風險（-12%），其中非致死性卒中風險顯著降低（-24%）。
腎臟獲益： LEADER研究顯示利拉魯肽可降低（-22%）腎臟複合終點結局風險，包括持續大量白蛋白尿、血清肌酐倍增、終末期腎臟病（ESKD）或因ESKD 死亡的情況。SUSTAIN-6研究亦提示索馬魯肽可減少新發腎病或腎病惡化的風險。REWIND 研究中，在T2DM合併ASCVD 或高危因素患者中，與安慰劑相比，度拉糖肽治療能使複合腎臟終點風險降低（-15%），其中新發大量白蛋白尿、估算腎小球濾過率（eGFR）持續下降≥30%的發生率均顯著下降。
SGLT2i改善心腎結局的臨床證據
心血管獲益：EMPA-REG Outcomes研究（恩格列淨）、CANVAS Program研究（卡格列淨）和DECLARETIMI58研究（達格列淨）都屬於CVOT研究，CREDENCE（卡格列淨）為ROT研究。
在完善的降糖藥物和抗動脈粥樣硬化及抗栓治療基礎上，恩格列淨可進一步顯著降低3P-MACE 風險和因心力衰竭惡化住院風險，同時顯著降低心血管原因死亡風險及全因死亡風險，卡格列淨（CANVAS Program）也降低3P-MACE 風險以及心血管死亡和心力衰竭的複合終點風險，但是達格列淨（DECLARETIMI58）的相關研究中與安慰劑比3P-MACE 風險差異無統計學意義，但其能顯著降低心血管原因死亡和心力衰竭住院的風險。
新公佈的DAPA-HF研究，無論既往有無T2DM 病史，在完善的抗心力衰竭治療基礎上，達格列淨能顯著降低心力衰竭惡化複合終點風險（-26%），心血管原因死亡風險（-18%）以及全因死亡風險（-17%），因此達格列淨在心力衰竭患者的治療中獲益。
腎臟獲益：腎臟保護方面，SGLT2i均對T2DM 患者具有極其顯著的腎臟保護作用，CREDENCE 研究進一步證實，對T2DM合併具有蛋白尿的CKD[eGFR 30~90ml/（min·1.73 m^2）] 患者，卡格列淨能夠顯著降低ESKD、血肌酐翻倍、腎臟/心血管死亡的複合終點風險，同時顯著降低3P-MACE 風險和心力衰竭住院風險。
降糖新藥使用建議
鑑於上面提到的相關改善心腎臨床結局的證據，針對不同的人群，對於這兩類降糖新藥給出了不同的使用建議，如下：
1.合併ASCVD 的T2DM：降糖藥物首選GLP-1RA（利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽）或SGLT2i（ 恩格列淨、卡格列淨、達格列淨）。
2.伴有ASCVD 高危因素的T2DM：降糖藥物首選GLP-1 RA（度拉糖肽、利拉魯肽、索馬魯肽）或SGLT2i（達格列淨、卡格列淨、恩格列淨）。
3.心力衰竭[ 左心室射血分數（LVEF）＜40%]合併T2DM：降糖藥物首選SGLT2i（ 達格列淨、恩格列淨、卡格列淨）。
4.心力衰竭（LVEF ＜40%）不合並T2DM：推薦SGLT2i（達格列淨）為心力衰竭基礎治療藥物之一。
5. CKD合併T2DM：降糖藥物首選GLP-1 RA[度拉糖肽、索馬魯肽、利拉魯肽，適用於eGFR≥15ml/（min·1.73 m^2）者]；或SGLT2i [卡格列淨、恩格列淨、達格列淨，適用於eGFR≥45 ml/（min·1.73 m^2）者；密切隨訪下可用於eGFR≥30 ml/（min·1.73 m^2）者]。
6.肥胖或超重合並T2DM：降糖藥物優先考慮GLP-1 RA（利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽），或SGLT2i（恩格列淨、卡格列淨、達格列淨）治療。
使用禁忌：甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史患者；2型多發性內分泌腫瘤綜合徵（MEN2）患者禁用GLP-1 RA；嚴重腎損害[eGFR＜30ml/（min·1.73 m^2）] 或透析患者禁用SGLT2i。
使用注意事項：GLP-1 RA常見不良反應為胃腸道反應，因此建議小劑量起始，逐漸加量，因為該藥物影響胃排空，因此炎症性腸病或胃輕癱患者的胃腸道不宜使用。SGLT2i會增加泌尿生殖道感染，應告誡患者注意個人外陰部衛生，適量飲水，保持排尿通暢。
醫脈通整理自：改善心血管和腎臟結局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議. 中國循環雜誌，2020,3（35）：231-238.
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