不知道大家是否看過外國經典電影《這個殺手不太冷》，裡面讓·雷諾飾演的男主角，身材高大，神出鬼沒，這樣一個冷酷無情、殺人不眨眼的殺手平素在生活中卻喜歡養盆栽、喝牛奶，獨來獨往，甚少與人交流，卻能讓身邊的人如此信賴和依賴，這種透著鐵骨柔情的“不太冷”的殺手好像只存在電影中吧？

其實不然，小編今天想跟大家聊得就是潛藏在我們身體中的一群天生的殺手——自然殺傷細胞（NK細胞），但不同於冷酷殺手的是，它們不僅保護著我們的身體健康，而且承擔著人體第一道天然防線的作用，可清除受感染細胞，防止病毒擴散。

認識人體抗癌第一道防線—NK細胞

人體有兩種免疫系統：先天免疫和適應性免疫。適應性免疫的“主力軍”包括B細胞和T細胞，能對“敵人”形成長期記憶，再次遇到則激發出強大殺傷力，而先天免疫主要依靠NK細胞。

NK細胞被定義為CD3-CD16+CD56+的淋巴細胞，是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約佔淋巴細胞循環數的5%~15%。其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標誌如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。NK細胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。

右圖中綠色框中紅色面積明顯大於左圖，代表CD16+/CD56+細胞含量多，即經過12天的培養，NK細胞越來越多

抗癌“奇兵”：NK細胞的獨特之處

與其他抗癌免疫細胞相比，如細胞毒性T細胞或樹突狀細胞，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效。它的激活不依賴於腫瘤細胞表面抗原，也不需要像T細胞一樣，要經過免疫系統的抗原辨識反應才確定“攻擊”目標。NK細胞遊弋在全身血管行使免疫監視功能，它能在第一時間發現並啟動免疫防禦功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學界公認為抗癌第一道防線。

正常人每天會新陳代謝數百萬個細胞，其中上百個會產生癌變。健康人的NK細胞免疫功能足夠強大，可以及時地清理癌變的細胞。但對於癌症患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細胞在骨髓內的分化、成熟；另一方面，因為癌細胞的侵害，身體中殘存的NK細胞戰鬥力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細胞的情況。所以，

直觀瞭解一下超高清顯微鏡下的NK細胞攻擊並消滅癌細胞(如下圖）

“攻擊"

“瓦解”

"消滅"

NK細胞三大抗癌機制

• 對腫瘤細胞的直接殺傷。通過釋放後穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細胞；
• 通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色，激活T細胞等的殺傷作用；
• 形成ADCC作用（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用）。B細胞找到癌細胞時，就會悄悄的把特異性IgG抗體留在癌細胞身上作為標記提醒NK細胞，見到這個標記的NK細胞就見一個殺一個。在巨噬細胞和B細胞的幫助下，殺癌士氣大增。

基於NK細胞的免疫療法

雖然NK細胞功能如此強大，身體有任何異常，NK細胞都能衝鋒陷陣殺之於無形，瞬間覺得人體也強大到無所畏懼。但是，隨著年齡的增長，機體的免疫機能卻在逐步退化，這是自然進化的規律。NK細胞也難逃此劫，其數量和活性會隨之降低。

特別是40歲以後，NK細胞的數量、活性、殺傷腫瘤的能力會逐漸降低；到60歲的時候，會下降到年輕時期50%的功能，可想而知，這時候人體的整個免疫機能有多差，感染和癌症的風險就會顯著增加。

因此，研究人員現在正在開發多種方法來釋放NK細胞針對腫瘤的活性，從而提高基於NK細胞的治療的效力和特異性。目前國際上用於腫瘤免疫治療的NK細胞策略主要有三大類。

01 體外活化的自體或異體NK細胞治療

目前國內和國際上專注於“過繼性”NK細胞療法，就是從密切相關的供體收集NK細胞並將其注入患者體內。這已被證明是安全的，並且與T細胞療法不同，NK細胞不會對受體組織造成移植物抗宿主病。

02 聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性

檢查點治療與其他NK指導的免疫治療相結合，可以針對目前對現有療法無反應的多種類型的腫瘤。

儘管NK細胞對抗腫瘤的殺傷機制是非特異性的，並不依賴於腫瘤相關抗原的識別，但同樣存在免疫檢查點的激活或抑制機制。腫瘤細胞可以表達的針對NK細胞免疫檢查點的配體，能夠抑制NK細胞介導的腫瘤細胞裂解，因此，以限制這種抑制作用，目前開發一系列針對腫瘤-NK細胞的抑制型免疫檢查點的抗體。

如抗EGFR的西妥昔單抗，西妥昔單抗可以激活NK細胞的ADCC 效應，並啟動NK細胞的適應性免疫應答。

另外，研究發現NK細胞中的PD-1在幾種癌症中高表達，包括頭頸癌，甲狀腺癌，霍奇金淋巴瘤（HL），消化道癌（食道癌，肝癌，大腸癌，胃癌和膽道癌），乳腺癌，卡波濟肉瘤，腎細胞癌和多發性骨髓瘤。最近的研究表明，當PD-L1陰性的腫瘤對抗PD-L1治療有反應時，這種作用可能是由PD-L1+NK細胞介導的。PD-L1 +用抗PD-L1處理的NK細胞顯示出增強的激活和效應子功能。

03 構建CAR-NK細胞免疫療法

嵌合抗原受體改造的NK細胞：能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內信號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。

1、適應症廣：有效治療大多數實體惡性腫瘤，並能消滅對放、化療不敏感及轉移的腫瘤細胞；

2、安全性：利用人體自身細胞殺死腫瘤細胞，毒副作用微乎其微；

4、徹底性：提高機體免疫能力，徹底清除體內殘留腫瘤細胞和微小轉移病灶；

5、針對性：DC細胞特異性識別腫瘤細胞，CIK細胞非特異性殺傷廣譜的腫瘤細胞；

6、全面性：重建和提高患者自身的機體免疫功能，全面識別、搜索、殺傷腫瘤細胞，有效防止腫瘤的復發和轉移。

NK細胞免疫療法國際研究進展

日本

日本的科學家發明的一種億萬倍增法，就是從人體血液當中抽取50ml血，把極少量的NK細胞分離出來再擴增培養，使其數量增加到原來的1000倍，數量達到10~50億個，再回輸體內，大量的NK細胞會隨著血液全身循環3000次到4000次，把體內的癌細胞，老化細胞，病變細胞，細菌病毒等殺滅一遍，從而達到防癌抗癌，抗衰老，提升免疫力，少生病或不生病的目的。患者只需配合做採血與回輸血兩個步驟，無需住院。

美國

1 美國將NK細胞納入免疫療法試驗

一名患有急性髓性白血病（AML）的女性在多次化療失敗後生命垂危，Dana-Farber 的Haploidentical Donor移植計劃主任Rizwan Romee博士回憶說，作為最後的嘗試，她接受了兒子捐贈的自然殺手（NK）細胞的實驗性細胞回輸。4天后，滲透性皮膚病變消失了，很快她就進入了緩解狀態。這引起了Romee博士對NK細胞的興趣。

目前，T細胞仍是癌症免疫療法的主要支柱，NK細胞療法仍然只在早期臨床試驗中，臨床研究正在增加。在2018年3月加入Dana-Farber之前，Romee博士在聖路易斯的華盛頓大學領導了臨床試驗，其中大約12名患有AML和骨髓增生異常綜合徵（MDS）的患者接受了NK細胞。半數患者進入緩解期。

目前，美國MD安德森、丹娜法伯癌症研究院進行臨床試驗，該試驗將測試幹細胞移植後復發的血液腫瘤患者的NK細胞治療療效。想了解詳情的患者可以直接致電醫學部。

2 有效率73%！美國新型CAR-NK細胞療法帶來新希望

根據MD安德森癌症中心I / IIa期試驗的結果，以CD19為靶點的臍帶血來源的嵌合抗原受體自然殺傷（CAR-NK）細胞療法，在大多數複發性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴細胞性白血病（CLL）的患者中顯現出臨床療效，而且未觀察到重大毒性反應。

該試驗結果近日發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。在參與該研究的11名患者中，有8名（73％）對治療有反應，其中7名達到了完全緩解！5名有反應的患者繼續接受緩解後治療。沒有患者出現細胞因子釋放綜合徵或神經毒性。這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。

CD19 CAR-NK細胞療法起效快，輸注後1個月內就有明顯反應，並且輸注後1年這些細胞依然持續存在。MD安德森幹細胞移植與細胞療法教授凱蒂·雷茲瓦尼（Katy Rezvani）博士表示：“這項臨床試驗的結果喜人，接下來將開展進一步的臨床研究，探索同種異體臍血來源的CAR-NK細胞療法的安全性和有效性。”

這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，並對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。這些CAR NK細胞回輸給患者。

與CAR-T療法相比，其最大的優勢在於不會引起移植物抗宿主病（GVHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病。由於NK細胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著您可以從一個供體中製備多個劑量的CAR NK細胞來治療多個患者。 從診斷到癌症治療的時間大大縮短。

圖為患者的治療情況（圖片來自NEJM）

NK療法適合哪些患者

目前，國內和國際上對於NK細胞免疫療法有廣泛的研究，國內和日本的NK細胞主要針對實體腫瘤，而美國的NK療法主要針對血液腫瘤。

細胞免疫療法理論上可以對應任何階段的癌症，比如：

• 手術清除病灶後，希望使用細胞免疫療法提高免疫，清除殘存癌細胞，預防復發，延長生存期的患者。
• 放療、化療後，免疫力低下，副作用反應明顯(如食慾減退、噁心、脫髮、皮膚炎症等),期望增加化放化療效果的患者。
• 由於害怕放化療的毒副作用，希望利用各種治療手段實現治療效果的患者。
• 腫瘤晚期癌細胞已經全身擴散，但常規治療方法已無能為力，期望延長生存期，提高生活質量的患者。

專家建議

細胞免疫療法對於晚期癌症患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌症的患者起到的效果是保持生活品質的同時有延長壽命；而最適合接受細胞免疫療法的其實是剛手術完，作為術後的輔助治療法抑制復發，維持治療效果的早期中期癌症患者；與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯合治療，效果會更佳。

細胞免疫療法並不是適合所有的癌症患者，像魏則西所患的肉瘤，本身就是惡性程度很高的罕見腫瘤，全球目前都沒有很好的治療方法，所以，細胞免疫療法自然也是不適合的。因此，請保證你自己、家人以及患者朋友遠離網上的虛假信息，選擇接受治療前一定先經過正規、權威腫瘤醫院的專家進行評估，此外，細胞免疫療法的費用相對來說比較高，不是每個家庭都能接受，大家一定要結合家庭經濟條件慎重選擇。

經過幾十年的臨床研究，世界上已經實現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術都已經非常成熟。全球腫瘤醫生網的臨床試驗申請平臺已經開通，國內患者可以申請參與NK細胞的臨床試驗。

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關鍵字: 腫瘤 食道癌 癌症