亚利桑那大学——神经科学与认知科学
端粒不好，别吃神药。
雷帕霉素机制性靶标，也就是mTOR，可能是现在最火热的抗衰老靶点之一。它感知生物体内养分的丰富程度和荷尔蒙信号，并依此“催促”细胞的生长和能量代谢。一旦mTOR被抑制，细胞的“生活节奏”就会慢下来，生物的衰老过程也就得到了减缓[1]。我们时光派多次介绍的雷帕霉素，就是现在最常见的一种mTOR信号通路抑制剂[2]。
基于这些信息，一直在关注端粒问题的著名科研团队Blasco小组在最新的研究中问到：既然雷帕霉素能抑制mTOR从而延长寿命[2]，端粒过短又将缩短寿命[2]，那给端粒过短的小鼠吃雷帕霉素，能否抵消甚至逆转短命迹象呢[3]？
这项研究于2020年3月3日发表在著名期刊《Nature Communications》上。
研究的结果令人大跌眼镜。为了确认雷帕霉素的延寿功效，实验首先给作为对照组的健康小鼠进行了的长期雷帕霉素喂食（42ppm）[4]。不出预料，健康小鼠的寿命被大幅延长，其中寿命中位数增长高达39%。随后研究人员通过基因技术生成出一种天生端粒过短的小鼠（Terc−/−）作为实验组，并在它们身上再次测试了雷帕霉素的延寿效果。令人意外的是，服用了这一“抗衰神药”后，端粒过短的小鼠居然寿命更短了。
实验发现雷帕霉素意料之中的延长了健康小鼠的寿命，其中寿命中位数增长高达39%。然而意料之外的是，对于缺陷小鼠Terc−/−小鼠，雷帕霉素非但不能起到延寿的作用，还进一步缩短了其16%的寿命。
难道雷帕霉素翻车了？莫慌，且看下文。
研究人员对这怪异的现象提出了种种假设，逐一检测了所有可能造成Terc−/−小鼠减寿的因素，然而结果却显示雷帕霉素和这些因素毫无关联，就连端粒的长度都不影响。
对照组与Terc−/−小鼠肠萎缩程度对比（右）：肠萎缩是端粒过短小鼠最常见的致死原因，但是数据显示摄入雷帕霉素并不加剧肠萎缩症状，统计角度上症状甚至还有所减缓（深灰色：严重，浅灰色：中度，白色：轻微）。
对照组与Terc−/−小鼠端粒长度对比。来自肠道（左）和肝脏（右）的组织样本显示摄入雷帕霉素对小鼠的端粒长度没有影响。
不过有一项数据吸引了研究人员的注意：摄入雷帕霉素的Terc−/−小鼠体内的核糖体蛋白S6（pS6）磷酸化水平与对照组小鼠一致。没有摄入雷帕霉素的Terc−/−小鼠体内的pS6磷酸化水平却明显高于对照组。也即，雷帕霉素降低Terc−/−小鼠的pS6磷酸化水平。小鼠减寿的秘密就藏在这组数据里。
pS6是mTOR信号通路的下游因子之一，当mTOR通路被激活，pS6就会被磷酸化，继而引发一系列的代谢上调。因此Terc−/−小鼠pS6的变动暗示着它们体内的mTOR通路被过度激活，发生了超活化，而雷帕霉素则将mTOR抑制回正常水平。对Terc−/−小鼠进行大剂量的雷帕霉素腹腔注射（2mg/kg体重）后，小鼠体内pS6磷酸化水大幅降低至正常水平之下，进一步验证了此观点。
PS6蛋白的磷酸化是mTOR信号通路调控细胞增长和能量代谢的途径之一。同理，雷帕霉素对mTOR的抑制会减少pS6的磷酸化，降低细胞增长和代谢速度，最终起到延缓衰老的作用。
结合使用雷帕霉素后Terc−/−小鼠的寿命会进一步缩短这个事实，我们就能建立起这样一个假设：当小鼠的端粒过短时，体内的mTOR信号就会代偿性的增强，提升能量代谢。这或许是先天端粒缺陷之下，小鼠的求生“本能”。
考虑到端粒过短会造成发持续性DNA损伤反应（DDR），引发DNA修复机制，持续性的消耗大量能量[5]，这一假设确实具有一定说服力，但是最终结果如何还需要之后更多实验的验证。眼下需要确认的是Terc−/−小鼠的mTOR通路是否确实发生了超活化。
Terc−/−小鼠和对照组小鼠的RNA测序结果对比证实了这一点，Terc−/−小鼠的mTOR通路确实发生了超活化。有趣的是，除mTOR回路之外，
以PI3K-AKT和Ras回路为代表的多条代谢相关上游回路也出现了超活化，这再次支持了端粒过短的情况下，小鼠会代偿性的增强mTOR信号，以提升自身的能量代谢作为求生手段的假说。
基因集合富集分析（GSEA）显示在端粒过短情况下被超活化的所有回路，包含mTOR信号通路、胰岛素信号通路、固醇和脂肪酸生物合成回路、PPAR回路、凋亡回路、PI3K-AKT回路，和Ras回路等。
小结
在以往基于健康小鼠模型的研究中，我们认为降低mTOR通路活性是增加寿命的关键，而此次雷帕霉素的延寿实验却发现，对于端粒过短的小鼠来说，维持mTOR通路的高度活性不受影响反而成了一种根本的求生手段。这其中的原理目前尚不明晰，可能是有由于端粒过短引发的DDR等生物事件需要消耗大量能量，因此小鼠代偿性的提升自身mTOR通路活性来满足这些能量需求。
此外，先前有研究表明mTORC1回路在老年小鼠的部分器官中有超活化现象[6]，说明这种现象或许是自然生理衰老的一部分，而不是异常衰老的原因。
当然，这项研究又一次的强调了笔者见缝插针就在宣传的观念：了解原理才能科学续命，不然续命神药也能吃出减寿效果，雷帕霉素也没那么神。
时光派相信“知识让岁月回头”，并长期专注于抗衰老知识科普，为广大读者提供最全、最新、最专业的抗衰老研究。想了解什么是衰老，如何正确干预衰老（雷帕霉素、二甲双胍、或是运动、热量限制有用吗？），不妨查阅时光派历史发文充充电~
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