2 月 29 日，無錫市人民醫院肺移植專家陳靜瑜教授帶領團隊，完成全國首例新冠肺炎患者雙肺移植手術。患者術後生命體徵平穩，移植雙肺功能氧合良好，目前已經清醒，可以自主呼吸。
患者已自主呼吸
圖源：陳靜瑜
次日，浙江大學第一附屬醫院多學科協作，在之江園區負壓手術室完成了首例老年新冠肺移植手術。
一時，是否應該為危重期新冠肺炎患者進行肺移植手術引發熱議。
此類手術是否安全？會不會引發二次感染？是否適合大範圍推廣？類似問題層出不窮，也有相當多的讀者對手術提出了質疑。
由此，丁香園有幸邀請到陳忠華教授，從學術和臨床的層面為大家解疑答惑。
以下為主要的訪談內容：
丁香園：危重症新冠肺炎患者肺移植和普通肺移植患者有什麼區別？
陳忠華：區別在於兩個方面：首先，前者具有強烈傳染性，需要對醫務人員進行超級防護；其次，屬於「緊急救援性移植手術」，結果具有高度不確定性：患者可能再感染或死亡。
針對攜帶乙類傳染病的患者，急性期我們不會選擇進行移植手術，除非萬不得已。
2019 年，浙江大學附屬第二醫院有一例因 H1N1 病毒引起的流感導致肺炎，引起肺纖維化的患者。在 ECMO 的支持下， 45 天后做了雙肺移植手術，據報道預後良好。這是國內乙類流行性傳染病導致肺功能不可逆的損傷後，進行肺移植的一個典型案例。該案例在國際期刊上已有報道。眾所周知這個病傳染性、危害性相對比較弱，也有相應對的防治疫苗和藥物。
國際上也另外有 3 例 H1N1 相關肺移植報道，分別來自美國、加拿大和英國，但都是在移植後才發現的。1 例是 H1N1 感染的接受者；2 例是 H1N1 感染的供者，其中 1 例肺移植後死亡。以上 3 例均為非刻意而為。研究者認為，如果事先知道，按照相關指南，肯定不會實施手術。
對於普通患者來說，由瀰漫性器質性病變導致的肺源性呼吸功能衰竭，如晚期慢阻肺、肺纖維化、囊性纖維化、或伴有肺動脈高壓等肺部疾病，長期依賴呼吸機或 ECMO 支持者，理論上都是肺移植的適應症。
這裡需要強調，呼吸機和 ECMO 功能及作用原理有所不同。
呼吸機是人工輔助呼吸的重要設備，分為無創呼吸機和有創呼吸機。
無創呼吸機通過口鼻面罩通氣，利用脈衝正壓將氧氣灌入肺部。無創呼吸機設備較簡便，不易發生繼發性肺損傷或肺部感染，但給氧的效率較低，長期使用會使皮膚壓迫受損，部分病人不易耐受。
有創呼吸機是通過建立人工通氣道（經鼻、口、氣管插管或氣管切開）將氧氣正壓灌入氣道的器械通氣。在臨床上普遍使用。它的缺點在於，插管病人要用鎮定劑。如果細小支氣管或肺泡被堵塞，喪失氣體交換功能，那麼有創呼吸機就存在無效通氣的情況。因為氧氣無法進入肺泡彌散到血液中去，同樣二氧化碳也無法排出到體外。
目前在危重症新冠肺炎患者的治療中，就存在這種無效通氣的情況。普通呼吸機無能為力。
有創呼吸機的使用
圖源：圖蟲創意
從一線醫生臨床觀察和最近通過屍體解剖、屍體病理穿刺、手術中切除獲得的肺標本來看，肺部切面可見大量粘稠分泌物，並可見感染導致的纖維索樣分泌物（fibromyxoid exudates）在微小氣道中瀦留，進而影響通氣、換氣功能。同時在肺泡內有玻璃樣膜形成（hyaline membrane formation），進一步嚴重阻礙氣體與血液間進行的氧 - 二氧化碳交換。危重者可出現肺間質纖維化和肺實變。這些重要發現已經刊登在國內外的專業期刊上。
到目前為止，可以檢索到的病理文獻有三篇，兩篇英文，一篇中文，共 11 個案例，病例數十分有限，而且各處在病程的不階段。結果也會有所不同。
很多終末期的危重患者在這種情況下使用呼吸機沒有效果。中國疾控中心等最近公開發表的一份大宗案例報告顯示，確診案例病死率為 2.3%（1023/44672），而危重症狀病死率高達 49%（1023/2087）。
對肺功能完全喪失者，使用新一代的救援機器 ECMO（體外膜肺氧合）效果會較好。 它有膜肺和血流泵兩個關鍵結構，可以將血液引出，靜脈血中大量的二氧化碳通過膜肺彌散出來，進行氧氣交換後，再將血液送回體內。ECMO 可以解決肺部損傷導致的換氣功能障礙，也能幫助減輕心臟負荷過重。
ECMO 也可以通過產生脈衝動脈壓力，實現人工心肺合併的功能。對重症患者進行長時間，甚至數月的心肺支持，讓心、肺同時都得到適當的休息和恢復。
因此， ECMO 在一線逐漸普及。
工作中的 ECMO
圖源：站酷海洛
丁香園：如您所說的，一線針對危重症新冠肺炎患者越來越多地通過 ECMO 進行支持治療，如果不進行肺移植，這些患者的治療效果如何？
陳忠華：危重症新冠患者上了 ECMO 之後，預後也不是都很好。但目前沒有正式臨床報告，總結 ECMO 的使用效果。有多少患者使用了 ECMO？有多少患者脫機並恢復？我們需要等待新的臨床資料。據不完全統計，大約有 400 多臺 ECMO 在武漢投入了使用。
丁香園：主導首例新冠肺移植手術的陳靜瑜醫生認為，新冠肺炎病例接受肺移植手術需要滿足三個條件：一是患者經呼吸機+ ECMO 維持，雙肺呼吸衰竭不可逆；二是核酸檢測連續多次呈陰性；三是其他臟器功能基本正常，全身狀況能夠承受肺移植手術。您如何理解這三種條件？
A：我個人認為，新冠肺移植手術必須定義為「高選擇」、「高防護」手術。
「高選擇」是指適應症，對適合手術的患者必須進行「非常、非常」嚴格的篩選，符合以下所有條件之後才能考慮手術。我個人總結成六個必備的基本條件，缺一不可：
第一，患者雙肺已確診存在瀰漫性、不可逆性的損毀。
這是醫學上比較容易界定的、客觀、科學標準。通過臨床經驗 + CT + 經纖支鏡多點穿刺取材肺活檢，就可以判斷肺部是否存在不可逆損傷，即：肺瀰漫性纖維化和實變。
必須強調，纖支鏡探入深度有限，不一定能獲取到損傷肺組織樣本；經皮肺穿刺可以比較容易取到肺泡組織，但可以引起氣胸；必要時可用胸腔鏡直視下取材（觀察 + 取材 + 創面處理）。
另外，我們也可以通過繼發性右心功能不全推測肺部實變的嚴重程度。當然，有條件時，也可以直接測量肺動脈壓。右心功能不全和肺動脈高壓可以是肺部纖維化的表現，但是我們不能依據這些反推肺部是否發生纖維化，更不能反推纖維化是否可逆。
進行肺部不可逆損毀的檢測是開展肺移植非常重要的前提。但是很遺憾，目前這麼多危重症新冠患者都沒有機會進行相關檢測。因為畢竟還不是個成熟的常規醫療方案。肺移植技術成熟了，但適應症並沒有成熟，手術時機也很盲然、很尷尬。這就要討論標準二：
第二，ECMO 不能停機。
如果肺部存在不可逆損傷，那麼患者肯定在用呼吸機和/或 ECMO 進行維持。
這時，我們需要對 ECMO 的使用情況進行評估：用了多長時間，是否有病毒血症及複合性感染等併發症。患者可能同時使用抗病毒、抗細菌、抗真菌等多種抗生素，甚至耐藥。患者能夠支撐多久？是個關鍵問題。
對 ECMO 的使用評估涉及到很多的問題：肺移植手術應該在急性期還是恢復期做？為什麼不能晚一點做？是否可以等患者新冠病毒感染徹底控制住、確認不再復發後，再去評估是否要進行肺移植？國內外的專家都在密切關注，大眾媒體也在圍觀、發問。最關鍵的挑戰來自於一線專家：「正確使用 ECMO，可以爭取到 3 個月的評估觀察期」。
但實際上，通過目前病死率我們可以看出，很多患者用了 ECMO也沒能起死回生。前面提到，危重症患者病死率高達 49%。因此，如果情況惡化，是否應該及時考慮採取肺移植手術，作為「最後的救贖」。對此我們應該持有開放的態度。
第三，病毒檢查持續陰性。
PCR 核酸檢查陰性是關鍵。有研究表明，在臨床確診的案例中，核酸陽性率查出率不到 50%。臨床症狀典型 + CT 影像典型，但核酸反覆檢查都是陰性的患者很多。也就是說，目前核酸檢測假陰性率很高。
檢查陰性，不能排除陽性，這是一個常識。因為任何一個試劑都會同時存在不同程度的假陽性、假陰性問題，也就是敏感度和特異性差異。
目前進行的新冠肺移植手術中，專家們對兩個切除肺做了非常標準的病理學研究和報道。有團隊發現手術前患者核酸檢測陰性，但切下來的組織標本呈現弱陽性。
這樣看來，核酸陰性只能告訴我們患者的病毒載量較低，或一時沒有出現在可以檢測到的部位。
當地時間 2 月 27 日，鍾南山院士團隊領銜的回顧性案例研究成果發表在醫學預印本平臺 Medrxiv 上，該研究針對全國共計 1590 例新冠肺炎患者進行分析評估。論文指出了新冠病毒通過消化道傳播的證據（在糞便、胃腸道破損粘膜、出血處分離出病毒）。
上述論文截圖
所以，核酸陰性是一種有風險的說法。醫生可能因此放鬆警惕，認為患者沒有了感染，從而降低手術防護級別。
結論很簡單：在此借用一下「窮盡一切手段」的概念，我們在做出決定之前，必須對血、痰、尿、糞、引流物、多份活檢肺組織進行病毒定性、定量檢測。確保病毒陰性，尤其是無病毒血症。
國際器官移植學會感染學分會 2 月 18 日《COVID-19 移植指南（第二版）》指出：有研究提示，確診病例中，有 15% 的感染者血中檢出病毒 RNA。因此，建議疫區暫時停止捐獻和移植。
我們必須出具充足的證據和理由，這樣才能爭取國際同行專家的認可和支持。
第四，無基礎疾病。
如心臟病、高血壓、糖尿病、慢性腦部疾病，等。
第五，腦、心、肝、腎四大器官的功能評估良好。
這器官會直接影響到手術的成敗，也會影響到患者術後的用藥和康復。
無錫的這位患者術前評估嚴謹，經歷 5 個多小時的手術，目前已完全脫機，自主呼吸，生命體徵維持比較好。
第六，年齡。
患者越年輕，手術成功的可能性越高，預後越好。年齡上 - 下限，應參照已有指南。
說完「高選擇」，我們來談談「高防護」。
這涉及到肺移植禁忌症的問題，即在什麼情況下不能做肺移植手術。
按照國家傳染病的分類，新型冠狀病毒肺炎被列為乙類傳染病，按照甲類傳染病防控。
防護級別如此之高的傳染病，是否本身就算得上是肺移植手術的絕對禁忌症，尤其是急性期？
這應該由國家疾控部門集合整個醫學界，包括流行性傳染病專家、病毒專家、免疫學專家、ICU 專家呼吸科專家等，來定義，而非我們移植醫生團體能夠獨立決定。
同時，移植手術是複雜而龐大的醫療活動，如何保護一線的醫生、護士、輔助醫技、清潔人員的安全，是更為關鍵的關鍵。可以想象，手術操作、長時間 ICU 守護有創面的患者、在負壓倉內一呆一天、處理患者醫療操作、處理醫療垃圾及病人排洩物等問題，都不容小覷。
目前幾個團隊術後都安然無恙。如果他們在 14 天后沒有出現感染情況，可以說現有的人員防護是有效的。
但是我們無可避免地要討論的是它的代價。人力資源、物力資源和財力資源，需要綜合評估。不過作為一個大的項目，只要醫務人員不被感染，錢是第二位要的討論問題。
陳靜瑜肺移植團隊在負壓病區手術室合影
圖源：陳靜瑜
丁香園：移植肺再次感染新冠肺炎病毒的風險有多高？
陳忠華：根據理論推測，新冠肺肺移植手術實施越早，術後移植肺再感染的機會就越高，甚至不可避免，除非有針對病毒的特效藥。
八十年代，HBeAg 陽性肝炎肝移植複發率幾乎是 100%，死亡率很高。CMV 肺炎死亡率也是 100%。在沒有效治療之前做移植，其複發率、死亡率高得令人難以接受。因此，有國際專家一再提醒：歷史經驗教訓不能忘記。
但是新冠肺肺移植現在還沒有循證醫學證據。只有實際手術之後，我們才有機會觀察在「高選擇」的前提下，移植肺究竟是否會再次感染、再感染的速度有多快、再感染後的臨床表現結局是什麼。這些問題我們尚未清楚。
關於新冠肺移植的爭議的確很大。畢竟沒有先例可循。既然這批醫務工作者承載了巨大風險和壓力，進行了探索工作，那麼我們就權且把它當成一組「臨床研究」來觀察。這些手術通過了倫理學上的知情同意，有患者或法定監護人勇敢地站出來承受，也有醫療隊願意挑戰感染極限。這時，為科學進步做一些拼搏和貢獻，也是無可厚非的。
丁香園：在病毒感染期，患者體內是否存在大量病毒？
陳忠華：這個是肯定的。有研究表明，在有些感染細胞內，病毒已經複製成功，但細胞還沒有破裂，形成一個個小泡，在電子顯微鏡下看到一個球形小體，裡面有很多小點點，這些叫「包涵體」；此外，組織間還有散在的病毒顆粒。
2019-nCOV 電鏡圖片
移植手術前，患者的免疫力應該是算好的，不然早早就死掉了。免疫力反應強，也才有全身和肺局部的大量炎性因子釋放，但又不足以徹底殺滅病毒。已經證實的炎性因子有 CD3、CD4、 CD8 、CD20 、CD79a 、CD5 、CD38、CK7、collagen IV 等。
移植術後，同種移植肺會受到受者免疫系統的排異反應攻擊。因此需要立即使用免疫抑制劑。這時，免疫力再次降低，會不會更有利於新冠肺炎的復發？這個問題有待臨床觀察，也歡迎免疫學家和器官移植專家來參與研究和討論。
丁香園：新冠肺炎目前的藥物治療對肺移植有影響嗎？
陳忠華：針對新冠肺炎目前還沒有經過循證醫學論證的有效藥物，這是我們在急性期不能採取這樣重大的醫療措施的最重要理由。
如果新冠肺炎（SARS-CoV-2）像艾滋病（HIV）、甲流（H1N1）、和丙肝（HCV）等傳染病一樣，有相應的防禦和治療措施，在進行肺移植之後就可以針對 SARS-Cov-2 進行抗病毒治療。這樣的話，為高選擇患者做肺移植手術就是一件無須爭議的事了。
比如，以前 HIV、HCV 陽性者是不能捐獻器官的。但近年來，由於有了新的、有效的阻斷和治療藥物，在美國已經逐步放開，可以成「有限風險捐獻者」或「增加風險捐獻者」（Increased Risk Donor, IRD）。
如果沒有特效藥，「緊急救援性肺移植」永遠都會受到這樣那樣的質疑，僅僅只能停留在「高選擇，高防護」性的臨床科研項目的水平上。
醫生在手術室
丁香園：如果這兩例新冠肺移植最後成功了，是否能夠推廣？
陳忠華：WHO 組織對一項新的醫療措施/方案是否能夠推廣，有三條原則：安全性、有效性和衛生經濟學法則。
關於安全性和有效性原則，我們還需要耐心等待患者術後恢復和醫務人員無感染來驗證。
關於衛生經濟學原則，必須多瞭解一點，它不只是簡單地算個經濟賬，而是個綜合性的考慮。
這個原則強調治療方案的簡單化。如果方案越簡單，就越容易推廣。顯然，就「高防護」一條，新冠肺移植就不是一個簡單的手術——特製手術衣、負壓手術室、單人特護 ICU 等，手術完成後挑戰才真正開始。整個醫療過程極其複雜，看看武漢救援艙內的情況就明白了，我個人認為沒有多大的推廣的空間。
如果一定要說個明白，那
我權且把這種治療方案定位在「需要投入大量人力、物力、財力，冒著醫務人員感染的生命危險，進行的極個別案例的臨床探索」這個級別。如果這幾例肺移植成功，患者核酸轉陰，康復出院，居家休息隔離 14 天后可以活動，按常規移植病人隨訪治療，那麼這個時候也許會有更多的，仍處在危重狀下的病人要求手術，我們就要面臨選擇。
從數據上來看，我國每年大約有 5000 ~ 6000 位捐獻者，肺源的利用率低於世界平均水平。我將心、肺、胰腺等定義位「剩餘器官」，也就是說，肺源供大於求，但是按照時間軸分散在一年中。就季節性疾病而言，我們在 1 ~ 4 月份，假設把肺源優先用於新冠肺炎患者，這對其他依然在等待肺移植的普通患者是否公平？
非感染性疾病患者可能佔用更少的人民衛生資源，存活更長時間。這其中如何平衡，涉及到社會學的問題。但實際上我國肺移植等待名單並沒有想象中的那麼長。器官短缺在肺臟領域不是問題。
我們可以設想下這樣的情況：假如肺源有限，如何通過 COTRS 系統公平分配，就成為一個古老的話題。這裡有兩個概念值得討論：
第一個叫做「非不得已不得為之」。如上述所言，我們根據 ECMO 使用情況、CT 結果、病理活檢等評估，可以確定患者肺部的確發生了不可逆損傷，滿足肺移植的條件。同時又有多餘的肺源，不需要和任何人競爭。這種情況下做肺移植手術，無可厚非。
但是我們依然需要反思。新冠肺移植是一項相對成熟的外科技術在一個未知的領域中的應用。肺移植技術本身沒有問題，將它用於一個從未嘗試過的領域，需要政策的支持。大疫當前，儘量降低死亡率也是大國之責任和擔當。是否要將器官暫時拿出來，那怕是改變一點點疫情的現狀，這也是宏觀政策需要顧及的問題。
第二個是「無傷害原則」，這也是國際同行的標準。陳靜瑜教授也說了，目前國家肺源是多出來的，給這位新冠肺炎患者做手術，經過其本人和家屬的知情同意，也沒有傷害其他患者，醫務人員也保護的很好，那無傷害原則也得到滿足。
目前，就此項醫療活動評估公共衛生風險還為時過早。畢竟有證據顯示：該病毒有無症狀帶毒、陰性帶毒、和 14 天的潛伏期等傳播特點。與醫務人員密切接觸的人員也應納入觀察範疇。
丁香園：您如何看待媒體關於這次手術的報道？
陳忠華：針對這點，我個人認為這個手術本身並不存在任何創新，與陳靜瑜教授以往眾多的手術相比，除了防護級別、操作難度、精神壓力、體力消耗不一樣以外，其他基本相同。亮就亮在正好將他用在「全世界舉目關注的熱點病種」上了。
適不適合大力宣傳，可以開放討論，沒有壞處。
要強調的是，手術成功，並不代表「治療方案的成功」。肺移植叫「治療方法」，用於新冠肺炎叫「治療方案」。
一種疾病有多種治療方法和方案。方法的成功很早就定論了，無須討論。
我們現在要討論的是「方案成功與否」的問題：因為真正定義一種治療法案是否成功，不僅僅要看有幾個患移植者相繼走出醫院，而要看複發率、病死率、長期成活率、長期生存質量是否顯著優於 ECMO 一直維持到底的那些對照組；而且醫務人員必須是零感染。
很簡單，我們只是需要用時間和數據來回答這個問題。謹慎預言，警惕謠言。
丁香園：關於這次手術，您還有其他的評價嗎？
陳忠華：開放心態，科學觀察，利弊權衡，客觀評價，不帶色彩。
我對所有無私的探索都報與尊重。成則分享快樂，敗則予以寬容。
最後我還想說一個關鍵的問題，疫情特色問題。目前包括湖北省在內的每個省都成立了疫情防控指揮部，直屬中央，垂直管理，對黨、對政府、對人民、對醫療負責。
類似手術一定要經過這些機構的知情同意和審批，需要將一線總指揮納入進來，進行整體宏觀調控，防止冒進和一哄而上。這就是我說的「高選擇，高防護」的本意。
在武漢，疫情如此嚴重，有一萬多全國來的醫護人員背井離鄉，支援抗疫。目前還有大量的危重症患者在搶救性治療之中。如何做到集中精兵強將，動用緊缺的醫療衛生資源做個別案例的肺移植？
有限的公共資源如何科學、合理、公平、透明配置，需要由政府統一決策和安排。顯然這個決策已經超越了醫學，直接上升到政治與政策層面。器官移植術後需要終生服用免疫抑制劑，因此也會終生面臨排斥與其他感染的風險。假設適應症選擇不當，一個原本可以恢復的病人做了肺移植，無異墜入無邊苦海。我們有責任防範此類事件發生。真正做到「窮盡一切常規治療手段，非不得已不得為之」。
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