科普目錄
第一部分 一種具有傳染性的病毒感染疾病
第二部分 新冠肺炎防治和新藥研發策略的探討
一．新冠肺炎的特點——大號流感
二．對“大號流感”的防治措施探討
1．抗病毒及減輕被病毒侵襲器官/細胞的損傷和功能支持
2．SARS-CoV-2引發的細胞因子風暴及新藥研發策略探討（待續）
3．病毒疫苗的研發（待續）
第三部分 無症狀帶病毒（待續）
第二部分：新冠肺炎防治和新藥研發策略的探討
一. 新冠肺炎的特點——大號流感
上週，我們發佈了《明天起，屏蔽“新冠肺炎”！》，一週過去了，除了武漢的新增確診病例還在3位數字，其它地區基本是“0”或者個位數字，疫情在逐漸得到控制中，雖然全球的抗疫形勢更加嚴峻，但中國大部分地區可以真正做到防疫和復工並重了。人們也能從防“新冠肺炎”的個人防護措施中逐漸養成科學健康的生活方式。
至此，人們對這個SARS-CoV-2病毒和引起的COVID-19（新冠肺炎）疫情也有了比較全面的認識：1）病死率在1%左右，介於1957年大流感（病死率0.6%）和1918年大流感（病死率2%）之間，比典型的季節性流感要嚴重好幾倍，所以可以稱為“大號流感”；2）這個“大號流感”的特別之處是重症和病死者大部分發展為呼吸窘迫綜合徵或細胞因子風暴導致多器官功能衰竭，部分重症雖然命保住了，但因為不同程度的永久性肺組織損傷，生活質量的恢復難度很大；3）傳播力很強，1個感染者會傳染到2～3個人，並可以通過輕症甚至無症狀者傳播，也就是說，這個病毒很可能將長期在人類生存環境中存在。（部分信息來自於《新英格蘭醫學雜誌》）
二. 對“大號流感”防治措施的探討
沒事不惹事，事來了也不怕事！既然這個病毒很可能要長期在我們的生存環境中存在，我們也將有長期“鬥爭”的準備。又不是第一次與病毒相處，“武器庫”現成武器還是不少的，無非就是針對性製造一些“新兵器”或者用一些“新的兵器組合”來解決新出現的問題而已。總之，不輕敵，更不懼怕！
聲明：對任何傳染病、流行病的干預除了臨床醫學等自然科學成分外，更多涉及政治、經濟、宗教等社會科學成分，因專業能力限制，本文主要從自然科學角度探討一些防治措施。對肺部氣體交換的知識普及、抗病毒藥物和疫苗研發、SARS-CoV-2引發的細胞因子風暴機制等探討，目的是協助大家理解機制，更有助於全面瞭解疾病，不至於恐慌。探討並非臨床建議！
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抗病毒及減輕被病毒侵襲器官/細胞的損傷和功能支持
1.1 病毒是如何致患者缺氧甚至呼吸衰竭的？
1987年的一次講座對我記憶猶新，那時我還在外科當實習醫生，科室業務學習主任主講《休克》，課前考了大家一道題：休克指微循環衰竭，請大家回答一下，哪個器官出現休克對生命的影響最兇險？聽講的醫生回答了心、肝、腎等臟器，但唯獨沒有人回答“休克肺”！而正確答案恰恰是“休克肺”，肺的微循環衰竭致肺泡的氣血屏障受損很難短期恢復，無法進行氧和二氧化碳的交換，隨後其它器官都將缺氧、功能衰竭，所以，一旦出現“休克肺”幾乎無挽回餘地（在當時）。“休克肺”即急性呼吸窘迫綜合徵的一種，隨著醫學的進步，近20多年葉克膜（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO，體外膜肺氧合，俗稱“人工肺”）挽救了很多急性呼吸窘迫綜合徵患者的生命，但畢竟葉克膜的普及性還不高，而且是臨時性替代肺的人體氧和二氧化碳交換（“氧合”）功能，長期、持續的“氧合”功能還有賴於肺損傷結構、功能的恢復。所以，避免“休克肺”出現還是救治的重點之一。
肺的核心功能是人體氧和二氧化碳交換、維持生命，起該作用的基本結構是肺泡。實現肺泡內的氣體與分佈在肺泡的毛細血管內的血液進行氣體交換，必須經過肺泡表面液體層、肺泡上皮細胞層、上皮基底膜、間質層、毛細血管內皮基底膜和內皮細胞層，這六層稱為氣血屏障。而SARS-CoV-2病毒侵襲、破壞的恰恰是氣血屏障，病毒上的刺突與肺泡II型上皮細胞的ACE2以“鑰匙和鎖”的關係結合，感染細胞，藉助細胞體系進行復制的同時使大量細胞死亡，導致肺泡結構和氣血屏障損傷 ，氣體交換功能受損，嚴重即表現為急性呼吸窘迫。
我們知道，空氣進出並進行交換的環境必須是“空心”的，肺泡II型上皮細胞是維持肺泡結構的“空心”狀態、可進行氣體交換的關鍵成員。這種細胞分泌一種叫二棕櫚酰卵磷脂的表面活性物質和結合蛋白，分佈於氣血屏障的肺泡液體分子層表面，降低表面張力，維持肺泡容量相對穩定外，阻滯肺泡毛細血管中液體向肺泡滲出，保證肺泡“空心”，可以進行有效的氣體交換。（說到此處，需要強調一下：生物演化的精巧遠遠超過“人工智能設計”的想象，後續我們將安排就“上帝”對人體的“精巧設計”專門進行一些科普。）試想，一旦該細胞被病毒感染，基本會出現以下情況：一是肺泡II型上皮細胞受損，肺泡“空心”結構破壞，氣體進出受阻，有效的氣體交換受影響。二是細胞損傷和外來病毒致人體產生炎症反應。炎症反應因程度不同，繼發情況就比較複雜：炎症細胞、因子繼發性損傷肺泡結構和氣血屏障；炎症反應導致間質細胞增生，使肺組織纖維化；全身性炎症反應，嚴重的
出現細胞因子風暴。總之，上述情況的結果都是氣體交換受影響，嚴重的把人“悶死”。一個人大概有2～6億個肺泡，平均為3億左右，其表面積可達到100平方米，相當於六七個房間那麼大，整體代償能力和自我修復能力還是非常大的，平常的季節性“小號流感”還不至於讓患者感到呼吸困難。但SARS-CoV-2所致的“大號流感”就不一樣了，雖然大部分表現為輕症、自限性痊癒，也沒有明顯的呼吸困難，但一部分中度或重度會出現呼吸困難，比例很小的一部分嚴重患者發展為急性呼吸窘迫綜合徵和/或全身的細胞因子風暴，那將嚴重缺氧，危及生命。此外，大部分病毒感染，不管是季節性性流感還是新冠肺炎都有不同程度的繼發細菌感染，將加重缺氧症狀，此處不展開。但不管什麼情況，一旦被病毒感染就需要積極應對：通過調動人體自身固有的防禦、抗病毒能力和外來的藥物抗毒能力清除病毒的同時，保護好肺的功能或者通過輔助手段，如吸氧、呼吸機甚至ECMO來補充肺的氣體交換功能。
1.2 抗病毒藥物
毫無疑問，通過抗病毒藥物阻斷病毒的複製，讓病毒載量不增長或迅速下降，不再感染新的細胞是治療的上上策！疫情發生以來，官方和民間都在期盼的“特效藥”就是抗病毒藥。
科學的進步，藥物的研發越來越依賴於理性設計，“靶向”藥物正在成為藥物市場的主流，抗病毒藥物也不例外，真正的特效藥應該是針對病毒生存和複製必須的某個靶點——大部分是酶。全球不少製藥企業和研究機構近幾年針對各種抗病毒藥靶點積累了眾多有效的抗病毒藥物或者化學基團（砌塊），在掌握新病毒結構和生物學特性以後，利用大數據和噬菌體展示等篩選體系，快速獲得有效的候選分子已不是紙上談兵的事。
之所以相關機構把目標指向瑞德西韋（美國，吉利德科學）和法匹拉韋（日本，福山化學）並非拍腦袋得出的結論，這兩個藥物都是一種“RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑”。大家知道SARS-CoV-2是一種單鏈正義RNA病毒，它的複製需要這個RNA依賴的RNA聚合酶。這個酶被抑制了，病毒就不能複製。當然，理論上作用機制對路後，最終大規模臨床應用必須通過“臨床雙盲試驗”證實臨床有效。因為，有些理論有效、或者體外細胞學試驗有效，並不代表體內一定有效。藥物能否有足夠的血液濃度或有效的濃度到達病毒感染靶器官/細胞？副作用如何？“雙盲試驗”是在符合倫理（受試組和對照組得到足夠保護，包括但不限於均得到必要的治療）的前提下開展的試驗，待試驗結束，揭開盲底，通過比較受試組和對照組的抗病毒效果差異確定療效數據。
理論上現有的抗病毒藥和化學砌塊中肯定能找到“特效藥”，所以不用恐慌！自然界病毒在不斷演化並進入我們生活的環境，但是人類抗病毒的“武器庫”和“組裝新武器”的能力進步更快！
除了化學抗病毒藥物外，針對病毒的大分子藥物也是不可低估的方向，如單克隆抗體，俗稱“生物導彈”，通過特異性與病毒結合，阻止病毒進一步感染細胞或者清除病毒。已有很多機構篩選到針對SARS-CoV-2特定抗原的單克隆抗體用於特異性快速檢測試劑盒的開發或治療藥物抗體的開發。昨天得到信息，我們相關的一個實驗室復工後，通過合成噬菌體展示庫技術，總共花了10天時間，已經獲得了多個針對SARS-CoV-2病毒S1 RBD的高特異性候選納米單抗，目前正在加快進行更多的後續工作。
1.3 呼吸（氣體交換）功能的支持及其它
“大號流感”和其它季節性“小號流感”一樣，會伴有發熱、打噴嚏、繼發細菌感染等狀況，這些對應的處置方案都很成熟。“大號流感”的肺部損傷導致的“氧和二氧化碳交換”不同程度的受損是該病治療的重要方面。輕症患者通過肺功能的代償，還不至於出現缺氧、呼吸困難，可以不吸氧，但中重度患者出現呼吸困難要吸氧，甚至用上呼吸機、葉克膜（ECMO）等措施。這些措施是暫時支持一下受損的肺功能，待病癒、肺功能逐漸恢復，就可撤除。
吸氧、呼吸機大家都很熟悉，最近有關新冠肺炎抗疫的報道中經常出現一個新詞——葉克膜（ECMO），此處作簡單介紹。
葉克膜，俗稱“人工肺”，專業稱為“體外膜氧合”，是一種針對呼吸和/或心臟功能衰竭的急救技術設備，核心部分是膜肺和血泵。迴流自組織器官的血液（二氧化碳濃度較高）從靜脈引出，通過膜肺吸收氧，排除二氧化碳，然後泵回相應的血管（動脈或靜脈），將攜帶的新氧輸向全身個器官組織。這裡膜肺的氣體交換就是替代上文提到的氣血屏障的氣體交換。用ECMO只是一種維持生命的暫時性措施，贏得時間來等待肺功能的部分或全部恢復。這項技術在臨床應用20多年，挽回了大量本來無法挽回的生命。
基於對自然和自身的不斷認識，人類在維護自身健康和挽救生命中不斷創造出奇蹟，葉克膜就是其中一例，它讓醫生們對30多年前為不治之症的“休克肺”不再束手無策！
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