2020年3月3日，Omeros宣布近日与FDA关于临床及CMC的讨论会上，FDA确认Narsoplimab治疗造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）的临床试验病例数足够进行BLA申请，可以停止患者招募。FDA要求提供近期生产日期便于批准前的检查。FDA与Omeros就稳定性数据和放行标准达成一致，Narsoplimab的商业生产由CMO企业Lonza完成。Omeros股价当日上涨55%，市值突破10亿美元。
Narsoplimab靶向补体MASP-2，将成为首个阻断补体凝集素途径的抗体药物。Narsoplimab为全人源的IgG4型抗体，来源于噬菌体库筛选，氨基酸序列如下。其中IgG4仅S22P突变避免Fab exchange。
造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）是一种系统性的多因素疾病，通常由造血干细胞移植相关的免疫抑制剂治疗、GVHD、感染等因素引发，造成内皮细胞的损伤并具有致命性。欧美每年约25000-30000人进行造血干细胞移植，其中40%会发生HSCT-TMA。Narsoplimab治疗HSCT-TMA的临床试验共招募28例患者，FDA预设的主要终点完全缓解率CRR阈值为15%。Narsoplimab达到主要终点，并显著超过FDA预设的阈值：
- 至少经过一次Narsoplimab治疗的CRR为53%；
- 按试验protocol完成至少4次Narsoplimab治疗的CRR为65%；
次要终点方面：
- 100天（诊断之日起）生存率为68%，完成至少4次Narsoplimab治疗的生存率为83%，对Narsoplimab响应的患者生存率为93%。在此之前，HSCT-TMA的100天生存率不足20%，Narsoplimab将生存率提高6倍。
- 实验室检测血小板计数、结合珠蛋白、LDH都有明显改善，达到终点。
补体系统分为三条途径：经典途径、旁路途经和凝集素途径。三条途径下游汇合于C3，通过C5到MAC攻膜复合物，是重要的天然免疫屏障。此前，Alexio的Soliris靶向C5，在PHN、aHUS、NMOSD、gMG等适应症获得成功。
近两年来，补体靶向药物取得显著进展。不久前Apellis靶向C3的环肽药物APL-2在PNH三期临床中完胜Soliris（扩展阅读：APL-2完胜Soliris，Apellis股价大涨57%）。赛诺菲靶向C1s的抗体则阻断经典途径，2019年底治疗冷凝集素病的三期临床获得成功。此番Narsoplimab（OMS721）临床取得成功，三条补体途径均有成功转化，开启全补体途径应用的时代。
结语
近两年来补体系统取得快速进展，一方面补体经典途径的主要功能之一是与免疫复合物结合，抗体药物的CDC改造上升到与ADCC改造同等重要的位置。Genmab六聚体IgG、IgM Biosciences的IgM亚型抗体、再生元的C1q-recruiting 双抗、协和发酵麒麟的IgG1/IgG3杂合抗体，都是强CDC改造。
另一方面，补体靶点在一些罕见病中的机制研究越来清楚，并取得重要的转化进展。PNH、aHUS、gMG、NMOSD、干眼症、冷凝集素病、HSCT-TMA、IgA肾病、狼疮性肾炎等。补体系统的急性炎症性分子如C5a虽然在化脓性汗腺炎失败，舒泰神正研究将其应用于新冠病毒感染，对抗细胞因子风暴。此外、CFH、CFD、CFB、C5aR等，预计近两年内也将有重要的转化进展。
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