至正十五年（1355年），朱元璋率軍渡江。當時，康茂才屯駐採石，扼守長江。朱元璋便派軍攻打，但都被康茂才擊退。後來，常遇春將康茂才誘出，以伏兵將其部下精銳盡數殲滅。康茂才聚集殘軍，又在天寧洲設立營寨。起義軍渡江佔領了採石、太平。6月，元軍水陸並進企圖奪回太平。元朝水軍以鉅艦在採石江面攔截，封鎖河口，企圖截斷起義軍的退路；陸軍攻打太平。朱元璋採取各個擊破的辦法，先集中力量打敗攻打太平的陸軍，再派人繞到陸軍後方設伏，前後夾擊陸軍，並將元軍的陸軍主將陳埜先俘虜。朱元璋親自為陳埜先解綁，並設酒款待結為兄弟，陳埜先順勢歸降。
起義軍按照原定計劃借勢攻打集慶（今江蘇南京）。徐達率領一支軍隊攻佔溧陽、蕪湖等地，為攻打集慶掃除外圍。郭天敘、張天佑率軍攻打集慶，剛剛歸降的陳埜先軍隊消極怠工，起義軍軍心不穩，被駐守集慶的元軍打敗。
二打集慶時，陳埜先與守城元軍串通，在戰場上倒戈投降，起義軍再一次失敗，主帥郭天敘、張天佑戰死。陳埜先率領倒戈的軍隊一路追殺起義軍殘部，中途被起義軍設伏刺死。陳埜先餘部由其子陳兆先率領，陳兆先投靠元朝水師，與元朝在採石的水師互為犄角之勢。
起義軍經過兩次失敗後也沒有繼續攻擊，此時蠻子海牙再次率領水師封鎖採石磯江口，以阻絕南北，並意圖伺機進攻太平。於是朱元璋下令大量製造火炮、投石機並安裝在戰船上防守各處江口，開始了幾個月的休整、對峙階段。
朱元璋明知陳埜先意圖反叛但不加阻攔，當陳埜先歸反駐地時，極力請求紅巾軍攻擊集慶時，朱元璋也不予應答。陳埜先說自己已經將元軍守將左答納識引誘至其營中，請求朱元璋前往俘獲。朱元璋既然明知其用意，不可能前往其軍營，但還是並未採取鉗制措施，而是更為心計不將陳埜先謀劃叛亂之事告知正處前線的郭天敘等人。
對陳埜先謀叛毫無察覺的郭天敘和張天祐就這樣輕易被其斬殺。郭天敘死後，其弟郭天爵更是無力抗衡，最終被朱元璋以謀反之名誅殺，郭子興遺存勢力中便再無能危害朱元璋地位的人物存在。至此郭子興算是絕後了，他做夢也想不到，讓自己絕嗣的竟會是養女女婿朱元璋。至此，朱元璋可以以郭子興女婿的身份，名正言順的駕馭所有部眾。
至正十六年（1356年），朱元璋決定親自率領部隊，三打集慶。朱元璋採取各個擊破的方式，先集中起義軍主力，掃清集慶外圍之敵，孤立集慶；然後再率領部隊順利攻克集慶的作戰思想。朱元璋命徐達吸引分解元朝駐紮在採石的水軍，親率主力與敵軍交戰，朱元璋所部借風向、用火攻燒燬元軍戰船，大獲全勝，解除攻打集慶的後顧之憂。3月，朱元璋藉助張士誠攻打元軍之機和徐達掃清集慶外圍之勢，率軍攻破陳兆先駐守的江寧，陳兆先所部3萬餘人歸降朱元璋。朱元璋為了消除降軍疑慮，從降軍中挑選500名士卒當親兵保衛自己，而自己身邊，只留有親兵統領馮國用一人。
馮國用是濠州定遠人，幼時喜歡讀書，並精通兵法，後與弟弟馮勝召集數百人組織武裝據守山寨自保。朱元璋率軍至定遠妙山時，馮國用兄弟二人率部前來歸附，朱元璋見馮國用儒冠儒服，溫文爾雅，對他甚為信任。朱元璋曾向他詢問平定天下的大計。馮國用答道：“金陵（集慶）為虎踞龍盤之地，世代帝王的都城。可先奪金陵作為根本。然後四出征伐，倡導仁義，廣收人心，不要貪圖子女玉帛。這樣，天下就不難平定。”朱元璋聽後十分高興，當即留他在自己身邊當謀士。
1356年（至正十六年），朱元璋攻破天寧洲，康茂才逃奔集慶，被任命為淮南行省參知政事。三月，朱元璋命馮國用率領這五百親兵進攻集慶，眾士卒紛紛拼死搶先登城，朱元璋攻克集慶。康茂才率部歸降，並道：以前，交戰是各為其主。現在，屢敗乃是天命。您若能饒我不死，我必效犬馬之勞。朱元璋大笑，將他釋放，仍讓他統領舊部。朱元璋終得集慶。進城後，朱元璋安撫百姓，改名應天府。大宋政權的韓林兒任命朱元璋為樞密院同僉，不久又升為江南等處行中書省平章。從此，朱元璋有了自己的根據地，勢力一天天變強。
而此時的張士誠攻陷平江（今江蘇蘇州市），接著又攻陷湖州、松江及常州等路（均屬江蘇）。他把平江（蘇州）改為隆平府，張士誠從高郵遷都到這裡。
張士誠選擇了城北多寶橋西的承天寺（即承天大梵講寺）作為稱王寶地，就以承天寺為辦公場所，將大殿上的神像都撤去，把自己的坐椅放在其中，盤腿坐在大殿中，在樑上射三箭作為標識。張士誠就此稱吳王，國號大周，建元天佑，並鑄“天佑通寶”銅錢，表明這一切都是秉承天意，亦祈求上天保佑大周長治久安。這是繼隋末唐初李子通在江都建吳國之後，又一個在揚州地區建立的農民政權。從此，高郵被管轄了13年，也圓就了張士誠稱王的夢。其時，元奉行“誰稱王就先打誰”的策略，張士誠首當其衝，而“緩稱王”的朱元璋卻撿了個便宜，避開了元軍的進攻鋒芒。後來有人拿“承天寺題匾”做文章，稱請來的秀才們在寫“承”字時總是先寫一個“了”字，以表示張士誠遭殺身之禍。後來有一個人寫“承”字受到誇獎，在於他先寫“王”，再上下左右補齊筆劃。
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