導讀：本項研究旨在評估，與經典的二甲雙胍（M）+胰島素（I）聯合治療相比，恩格列淨（E）+利格列汀（L）的治療組合是否會對2型糖尿病（T2DM）患者的血管功能帶來有益影響。
心血管併發症是T2DM患者的嚴重併發症，也是導致死亡的重要原因之一。因此，對於T2DM的治療不僅要關注血糖水平的控制，也要重點關注血管功能的改善。脈搏波速度（PWV）、脈搏波分析、主動脈收縮壓、舒張壓和脈壓（PP）以及正向和反向波振幅被公認為是血管功的評價參數。血管改變是T2DM患者關鍵的預後因素，但以往有關降糖藥物對於血管功能參數影響的評估很少。
既往研究顯示，與安慰劑相比，鈉-葡萄糖共轉運體-2抑制劑（SGLT-2i）——如恩格列淨能顯著降低T2DM患者心血管死亡率，全因死亡率，心衰住院事件，並可改善腎臟終點。而二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）——如利格列汀是另外一種可能改善T2DM血管功能的抗糖選擇。本項研究，旨在評估與經典的M+I聯合治療相比，E+L的治療組和是否對T2DM患者的血管功能產生有益影響。
研究設計
本項研究為開放標籤的平行對照前瞻性IIIb期研究。
參與者入組標準： 年齡18-75，伴有T2DM，使用二甲雙胍至少2個月或在隨機分組的至少3個月前改用二甲雙胍。血糖方面如單藥降糖HbA1c應≥6.5%；如兩種降糖藥聯合治療，HbA1c應≥6.0%。
排除標準：T2DM以外的任何其他類型的糖尿病患者，使用胰島素、格列酮、格列汀、SGLT-2i或髓袢利尿藥治療，HbA1c>10.5%或空腹血糖>240mg/dl（13.4mmol/L），eGFR<60ml/min/1.73m^2或尿白蛋白/肌酐比>300mg/g，高血壓不受控制，伴有紐約心臟協會分級在III/IV的充血性心衰，反覆泌尿生殖道感染史，BMI>40 kg/m^2。如果受試者在納入研究之前的6個月內經發生過卒中、短暫性腦缺血發作或心肌梗死，也被排除在外。
這些參與者在使用二甲雙胍治療（850mg/1000mg，bid）至少3個月後，按照1:1的比例被隨機納入到E+L組和M+I組。
E+L組：恩格列淨10mg qd+利格列汀5mg qd。如參與者空腹血糖≥100mg/dL（5.6mmol/L），則在14天后，恩格列淨劑量逐漸滴定至25mg qd。
M+I組：維持二甲雙胍劑量+皮下注射甘精胰島素 qd。最初參與者每天接受2-4單位的甘精胰島素，之後以每3天增長2單位的速度直至空腹血糖≤125mg/dL（7.0mmol/L）。
圖1 研究流程
研究結果
共129人接受了篩查，97人完成了研究，其中E+L組51名，M+I組46名。參與者平均年齡為60.3（±9.4）歲，其中73%為男性，基線平均HbA1c水平為7.71±0.74%，平均糖尿病病程為8.0（±5.5）年。E+L組及M+I組伴有高血壓的參與者比例分別為60.8%和65.2%（P=0.652），接受他汀治療的比例，E+T組與M+I組同樣相似（37.7% vs. 40.4%）。
1.體重、BMI、血清肌酐、降糖能力比較
E+L組：與基線相比，E+L組參與者在體重、BMI、eGFR和血糖水平（空腹血糖以及HbA1c）出現顯著下降，血細胞比容、血清肌酐、血尿酸、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇升高。
M+I組：與基線相比，12周時空腹血糖、HbA1c和eGFR出現顯著下降，但體重、BMI、血細胞比容、脂質水平方面無顯著變化。
兩組比較：在降糖能力方面M+I組合優於E+L組合（HbA1c差異0.43±0.13%，P=0.001；空腹血糖差異1.12mmol±0.32/L，P＜0.001），但在降低體重、BMI、提高血細胞比容、提高血清肌酐方面，E+L組要顯著優於M+I組合。
表1 參與者基線數據以及12周後的變化
2.血壓變化
E+L組：相比基線，經12周治療後，E+L組診室收縮壓（-6.0±10.2mmHg，P＜0.001）、舒張壓（-2.8±7.1mmHg，P=0.007）、心率（-2.9±6.5次/分鐘，P=0.003，表2）、PP（-3.2±8.9mmHg）均出現明顯下降（24小時動態血壓監測中相關數據同樣顯著降低）。
M+I組：相比基線，治療12周後，診室或動態監測血壓均無明顯變化（除外動態監測舒張壓）。
兩組比較：相比M+I組，E+L組在降低動態監測中的收縮壓（-5.2±1.5mmHg，P=0.004）、舒張壓（-1.9±1.0mmHg，P=0.036）和PP（-3.3±1.0mmHg，P=0.007）方面均帶來顯著改善。
表2 診室血壓、24小時動態血壓以及血管功能參與的改變
3.血管功能參數變化
E+L組：與基線相比，E+L組參與者在診室收縮壓、舒張壓、PP、正向及反向壓力脈衝高度和PWV方面均出現了顯著降低（表2）。並且24小時動態監測中的收縮壓、舒張壓以及PWV的同樣出現顯著降低。
M+I組：與基線相比，M+I組在診室或24小時動態監測中的收縮壓、舒張壓、PP、正向及反向壓力脈衝高度和PWV等方面均無顯著變化。
兩組對比：與M+I組相比，E+L組在診室收縮壓和正向壓力脈衝高度方面有著顯著的降低（P＜0.05）。此外，E+L組中心舒張壓有著明顯的下降趨勢（P=0.057）；而在24小時動態監測中，相比M+I，E+L組在收縮壓、舒張壓以及PWV降低方面能夠帶來顯著獲益。
本文小結
研究表明，經12周的治療，相比二甲雙胍聯合胰島素，恩格列淨聯合利格列汀能夠能夠明顯降低T2DM患者血壓水平，並一定程度上改善血管功能。證明這兩種藥物聯合的治療方案不僅能夠帶來體重降低、血糖控制方面的獲益，還能夠帶來血壓降低以及血管功能改善的益處。
醫脈通編譯整理自：Susanne Jung, Agnes Bosch, Dennis Kannenkeril,et al.Combination of empagliflozin and linagliptin improves blood pressure and vascular function in type 2 diabetes[J].European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy.2019 Dec.https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvz078
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