張力教授

• 中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會候任主任委員
• 中國抗癌協會臨床試驗專業委員會副主任委員
• 中國臨床腫瘤學會常務理事
• 中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會候任主任委員
• 廣東省抗癌協會腫瘤化療專業委員會主任委員
• 廣東省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
• 廣東省醫學領軍人才、“特支計劃”傑出人才（南粵百傑）
• 國家重點研發計劃“精準醫學研究”肺癌的診療規範及應用方案的精準化研究項目負責人

將至已至，未來可期——2019年肺癌免疫治療年終盤點

方文峰，張力（中山大學腫瘤防治中心 內科，廣州 510060）

【摘要】　免疫治療的蓬勃發展為驅動基因陰性的患者帶來了希望，肺癌的治療格局正在經歷革命性變革。筆者通過梳理2019年肺癌免疫治療的研究報道，總結為下述6方面：①長生存：驅動基因陰性的非小細胞肺癌患者接受免疫單藥二線治療的5年生存率約為15%，一線治療的5年生存率為23.2%，其中高表達程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）的患者5年生存率可達29.6%。②去化療：帕博利珠單抗和阿特珠單抗為PD-L1高表達患者帶來去化療的機會，而納武利尤單抗聯合伊匹單抗為PD-L1陽性患者帶來了去化療的機會。③中國人群：KEYNOTE-042研究和KEYNOTE-407研究的中國人群數據證明了中國人群的療效和安全性與全球數據一致，並且HR數值上優於全球數據。④中國研究：信迪利單抗和卡瑞利珠單抗等中國聲音正在逐漸改變著中國肺癌患者的治療格局。⑤早期拓展：免疫治療向早期的拓展為更多患者爭取治癒的機會。⑥精準化：PD-L1是目前唯一獲批的伴隨診斷標誌物，腫瘤突變負荷的分析仍是“霧裡看花”，如何更精準地篩選出優勢人群是未來研究的方向。

【關鍵詞】　免疫治療；長生存；去化療；中國人群；中國研究；早期拓展；精準化

肺癌是全球死亡率最高的癌症，每年約160萬人死於肺癌[1]。在中國，肺癌也是最常見且嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，據最新數據統計，中國肺癌粗發病率為57.26/10萬，死亡率為45.87/10萬[2]。過去十年間，隨著科學技術的不斷進步，肺癌的治療正在朝著精準化的方向發展。而隨著免疫治療研究的不斷深入，以及越來越多的程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑在中國獲批上市，肺癌的治療格局正在經歷革命性的變革，越來越多的患者看到了長期生存的希望。2019年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer，WCLC）、中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、歐洲臨床腫瘤協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）肺癌領域的大會相繼結束，大會針對肺癌領域均有不同角度的亮點報告，筆者採用長生存、去化療、中國人群、中國研究、早期拓展、精準化這六個關鍵詞總結了目前免疫治療呈現的特點，為大家梳理了2019年肺癌免疫治療的進展。

1　長生存

腫瘤治療的目的即為延長生存期，提高患者生活質量。因此，長生存一直都是腫瘤科醫生致力於追求的目標。

CheckMate 017/057是第一項報道PD-1抑制劑在經治晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中5年總生存（overall survival，OS）的3期研究。2019年WCLC報道了CheckMate 017/057研究的聯合分析數據[3]，結果顯示納武利尤單抗較多西他賽5年OS率增加4倍以上（13%∶3%）。納武利尤單抗未出現新的毒性，耐受性良好。這與2018年美國癌症研究協會（Americ an Association for Cancer Research，AACR）報道的納武利尤單抗在1期研究中的5年OS率數據接近。

除了Nivolumab帶來了5年OS率的數據外，2019年ASCO報道的KEYNOTE-001研究[4]同時分析了帕博利珠單抗對於初/經治局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效與安全性。在免疫治療（immunotherapy，IO）之前，根據美國國立癌症研究所“監測、流行病學和結果數據庫”（Surveillance Epidemiology and End Results，SEER）顯示經治NSCLC患者的5年OS率僅為4.9%，而KEYNOTE-001研究顯示經治NSCLC患者經帕博利珠單抗單藥治療後5年OS率達到15.5%，這與2017年AACR報道的CM003研究的5年OS率（16%）接近，可以認為二線接受免疫治療單藥的患者5年OS率為傳統化療方案的3倍。而KEYNOTE-001研究中初治晚期NSCLC患者經免疫治療後5年OS率達到23.2%，其中PD-L1腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）≥50%的患者5年OS率達到29.6%，接近1/3的晚期NSCLC PD-L1高表達的患者一線接受免疫治療後OS可超過5年，這一結果是令人振奮的，且在長期隨訪中未發現新發的遠期毒性，安全性好。

免疫聯合化療雖然沒有長達5年的隨訪時間，但越來越多的3期臨床研究會進行PFS2的分析來探索crossover對OS的影響和一線治療對二線治療的影響。2019 ASCO報道的KEYNOTE-189研究的PFS2結果顯示：帕博利珠單抗聯合化療組對比化療組中位PFS2分別為17個月（95%CI：15.1～19.4）和9個月（95%CI：7.6～10.4），中位PFS延長了8個月，HR為0.49（95%CI：0.40～0.59），降低了50%的進展風險[5]。2019 ESMO報道的KEYNOTE-407研究在報道最終分析的同時也進行了PFS2的分析，結果顯示：帕博利珠單抗聯合化療組對比化療組中位PFS2分別為13.8個月（95%CI：12.2～15.9）和9.1個月（95%CI：8.2～10.2），中位PFS延長了4.7個月，HR為0.59（95%CI：0.49～0.72），降低了40%的進展風險[6]。兩項研究結果提示即使允許crossover，一線使用免疫聯合化療對比化療仍然能夠為患者帶來顯著獲益，且對二線治療可能具有促進作用。

2　去化療

臨床醫生不僅希望延長患者生存時間，同時還希望提高患者生存質量。免疫治療給患者提供了“chemo-free”的機會。

2019年歐洲肺癌大會（European Lung Cancer Congress，ELCC）年會上Mork等[7]帶來了KEYNOTE-042研究的最終分析，在PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者中，比較了一線帕博利珠單抗單藥療法和化療的療效。研究的主要終點為PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的OS。截至2018年9月4日，在TPS≥50%患者中，帕博利珠單抗單藥組和化療組患者的OS具有顯著差異，中位OS分別為20.0個月和12.2個月（HR＝0.70，95%CI：0.58～0.86）；在TPS≥20%患者中，兩組OS比較差異仍具有統計學意義，中位OS分別為18.0個月和13.0個月（HR＝0.77，95%CI：0.65～0.91）；在TPS≥1%患者中，兩組OS比較差異仍具有統計學意義，中位OS分別為16.4個月和12.1個月（HR＝0.82，95%CI：0.71～0.93）。在探索性亞組分析中，TPS 1%～49%患者中兩組OS相似，帕博利珠單抗單藥組和化療組患者的中位OS分別為13.4個月和12.1個月（HR＝0.82，95%CI：0.77～1.09）。

自2016年KEYNOTE-024研究結果公佈後，3年間除KEYNOTE系列再無免疫單藥研究的陽性結果公佈，因此，2019年EMSO報道的IMpower 110研究（LBA78）一經公佈即引發熱議。IMpower 110研究[8]是一項3期、開放標籤的隨機對照研究，比較阿特珠單抗單藥對比鉑類（順鉑或卡鉑）聯合培美曲塞或吉西他濱用於治療經PD-L1篩選的初治Ⅳ期NSCLC患者，此次報道的是中期OS分析。結果顯示，對於高表達的TC3/IC3患者，阿特珠單抗單藥一線治療較標準化療有顯著的OS獲益（20.2個月∶13.1個月，HR＝0.82，95%CI：0.40～0.89）。此次中期分析TC2/3或IC2/3 WT和TC1/2/3或IC1/2/3 WT組的OS未達到統計學預設，後續將對這部分患者進行最終的OS分析。綜合而言，阿特珠單抗為PD-L1高表達的NSCLC患者提供了新的一線治療選擇。

除免疫單藥的進展外，2019 ESMO公佈了雙免疫CheckMate227 part1的最終結果[9]，研究達到主要研究終點，PD-L1≥1%的患者，納武利尤單抗＋伊匹單抗對比化療的中位OS分別為17.1個月和14.9個月，HR＝0.79，P＝0.007。次要研究終點：PD-L1＜1%的患者，納武利尤單抗＋伊匹單抗、納

武利尤單抗＋化療、化療的中位OS分別為17.2個月、15.2個月、12.2個月。因此，對於PD-L1表達陽性的患者，除已經獲批的免疫聯合化療的方案外，患者似乎有了去化療的可能性。

3　中國人群

靶向治療的進展使臨床醫生意識到人種的差異可能是治療效果產生差異的原因。對於免疫治療而言，中國人群的獲益是否與全球研究保持一致一直是大家關注的問題。而大型3期研究——KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究也先後報道了其中國人群的數據。

KEYNOTE-042研究中國人群數據[10]共納入262例患者（全球研究92例、中國拓展研究170例），主要是為了評估中國人群的療效和全球數據的一致性。療效分析結果彙總見表1，KEYNOTE-042研究中國人群的療效和安全性結果於全球數據一致，相較含鉑化療方案，帕博利珠單抗一線治療初治局部晚期期或轉移性NSCLC，在所有的PD-L1 TPS分組中（PD-L1 TPS ≥50%，≥20%和≥1%）均可改善OS。這些結果均支持帕博利珠單抗在PD-L1有表達（TPS≥1%）的局部晚期或轉移性中國NSCLC患者中一線單藥使用。

KEYNOTE-407中國擴展研究[11]評價了包括參加全球研究的中國患者（15例）和中國擴展隊列（110例）的治療結果。中國患者的療效和安全性結局與KEYNOTE-407全球研究的相應結果一致，在未接受治療的中國晚期鱗狀NSCLC患者中，帕博利珠單抗聯合化療相對於單純化療改善了OS（17.3個月∶12.6個月，HR＝0.44），PFS（8.3個月∶4.2個月，HR＝0.32）和緩解率。研究結果支持將帕博利珠單抗聯合卡鉑/紫杉醇化療作為中國未接受治療的晚期鱗狀NSCLC患者的一項新的標準治療選擇。

4　中國研究

中國不再滿足於參與全球研究，越來越多的由中國發起的全球研究來解決臨床未被解答的問題，在世界舞臺上展示了中國聲音。2019年WCLC有2項中國報道的國產PD-1抑制劑的臨床研究引人關注。

一項是韓寶惠教授報道的信迪利單抗聯合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的多隊列1期研究[12]，主要研究終點是客觀反應率（objective response rate，ORR）和安全性。結果顯示：22例患者中，ORR為72.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為100%。6個月PFS率為93.8%，且安全性可。未來期待進一步的大型確證性研究進一步證實該方案的療效。

另一項是周彩存教授報道的卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性晚期非鱗NSCLC患者的隨機3期研究[13]。研究設計與KEYNOTE-189研究較為相似，化療方案同樣選擇了卡鉑＋培美曲塞。主要研究終點是：處於盲態的獨立影像學委員會（blinded, independent central radiology review，BICR）評估的意向性治療（intention to treat，ITT）人群和PD-L1陽性人群的PFS。研究達到了重要研究終點，BICR評估的ITT人群的中位PFS分別為11.3個月∶8.3個月，HR=0.61（0.46～0.80），P=0.0002。PD-L1陽性人群的中位PFS分別為15.2個月∶9.9個月，HR=0.58（0.40～0.85），P=0.0023。次要研究終點OS：NR∶20.9月（P=0.0272），ORR：60.0%∶39.1%（P＜0.0001）。

雖然信迪利單抗和卡瑞利珠單抗尚未在中國獲批肺癌適應證，但是越來越多的中國聲音正在逐漸改變著中國肺癌患者的治療格局。

5　早期拓展

越來越多的研究數據和臨床實踐表明：免疫治療一線使用較二線使用好，體力狀態好的患者使用免疫治療獲益更明顯。2018年PACIFIC研究將大家的視線從晚期或轉移性NSCLC帶到了局部晚期患者，而研究的腳步一路向前探索，2019年ASCO/WCLC/ESMO年會先後就新輔助/輔助的幾項研究進行了數據更新。

根據圖1中彙總的免疫新輔助治療研究的結果來看，免疫新輔助療法具有很好的主要病理緩解（major pathologic response，MPR），雖然MPR不是經驗證的終點，但可加速藥物批准。MPR率結果表明免疫治療＋化療是最有潛力的治療方案。免疫新輔助治療的臨床應用仍然有許多未知方面，如免疫治療時機、新輔助治療週期、免疫治療持續時間等，確定個性化新輔助治療的最佳生物標誌物需要更多的研究。

圖1　新輔助免疫治療的研究彙總[14]

值得期待的是已有4項大型Ⅲ期新輔助免疫治療的臨床研究正在進行中（表2），均為免疫聯合化療方案，我們期待這些數據的發佈可以更好地指導臨床實踐。

表2　新輔助免疫治療正在進行的Ⅲ期臨床研究

注：MPR：主要病理緩解；EFS：無事件生存期：OS：總生存；數據來源於https://clinicaltrials.gov/

6　精準化

雖然免疫治療不斷有新的數據、新的藥物湧現，但如何更精準地篩選獲益人群一直是等待解決的問題，如前面提及的二線治療15%的5年OS率有什麼特徵？如何在免疫治療初期就篩選出這部分患者？如何預測耐藥和免疫相關不良反應（immune-related adverse event，irAE）？

PD-L1雖然並非完美的生物標誌物，但其是目前唯一獲批的伴隨診斷標誌物。對於PD-L1的分析也更聚焦於不同表達水平的人群：對於PD-L1陰性人群，2019年WCLC報道了KN021G、KN189、KN407的合併分析[15]，結果顯示：在PD-L1表達陰性的既往未經治療的晚期NSCLC患者中，與化療相比，Pembrolizumab聯合化療在OS（HR＝0.56）、PFS（HR＝0.67）和ORR方面使患者有更多的臨床獲益。對PD-L1高表達人群，分析了EGFR-TKIs與程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑在該亞組患者中的療效：即使在PD-L1高表達人群中，EGFR突變的人群對PD-1抑制劑的療效仍有劣於EGFR野生型患者的趨勢。在EGFR突變型患者中，PD-L1高表達者可從PD-1抑制劑中獲益，而PD-L1低表達者未顯示出臨床獲益。無論PD-L1表達情況，EGFR-TKIs在EGFR突變型患者中療效並無顯著差異。儘管PD-L1≥50%，但仍有相當一部分NSCLC患者無法從免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint inhibitor，ICI）治療中受益。2019年WCLC報道了一項研究，血漿microRNA分級（microRNA signature classifier，MSC）可以預測接受免疫治療的PD-L1≥50%的NSCLC患者的原發性和繼發性耐藥[16]，也是目前唯一能夠識別出在PD-L1≥50%進展期NSCLC患者中對ICI無反應的生物標誌物。

雖然腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）尚未正式獲批作為預測免疫療效的伴隨診斷，但是並未停止對於TMB與療效相關性的探索。KEYNOTE-021、189、407研究的合併分析[1,17-19]提示：帕博利珠單抗聯合含鉑化療一線治療轉移性NSCLC，組織TMB（tissue tumor mutation burden，tTMB）的臨床應用價值可能有限。而KEYNOTE-010、042研究的合併分析[21,7]提示：帕博利珠單抗單藥治療PD-L1陽性晚期NSCLC患者，tTMB可能會對療效預判有所幫助[6,21]。當然這些數據均來自臨床研究的亞組分析，未來仍需大型前瞻性研究進一步驗證這些結論。

免疫治療能夠使部分患者實現長生存，能夠使部分患者免受化療的不良反應，越來越多中國人群的數據和中國自主研發的藥物在世界舞臺發聲，並且不斷向早期拓展，向精準化發展，正在逐步改變和重塑NSCLC治療的新格局。當然仍有一些問題等待進一步解答：如何精準篩選獲益人群？能否預測耐藥和irAE？如何通過新聯合策略來提高療效？我們期待未來免疫治療能夠解答這些問題，為更多的患者帶來生的希望。

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