阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)，俗稱“老年痴呆症”，是一類發生於老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特徵的中樞神經系統退行性病變。臨床上表現為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等。
男女有別，無論是在外形、性格和思維上，男性女性之間都有顯著性的差異。然而性別不僅僅影響這些，研究表明，性別對人類疾病發病機理具有異質性影響，包括阿爾茲海默氏病和其他神經系統疾病。小神經膠質細胞(Microglia)與神經系統疾病有關，並受到microRNA調控，然而小膠質細胞microRNA對疾病是否具有性別特異性影響尚未清楚。
2019年12月23日，國際頂級學術期刊 Nature 的子刊——Nature Neuroscience刊發了一篇題為：Microglial microRNAs mediate sex-specific responses to tau pathology 的研究論文，該研究在小鼠模型中證實小膠質細胞 microRNA 以性別特異性的方式影響tau發病機理。
性別是神經系統疾病預後的關鍵調節因素 ，而小膠質細胞是中樞神經系統固有的免疫細胞，其功能障礙與許多神經系統疾病有關。
研究顯示在成年小鼠中，小膠質細胞基因表達和功能存在性別差異，這種情況在衰老的大腦中尤其明顯，此外，miRNA調節小膠質細胞構成的免疫網絡，並在某些細胞類型中也表現出性別特異性表達。這些現象引起了論文研究者Lay Kodama等的注意，從而促使他們研究小膠質細胞miRNA對神經性疾病是否具有性別的影響。
研究者從成年小鼠（B6C3F1/J）大腦中分離出小膠質細胞，對其進行miRNA測序（miRNA-seq）並按性別隨機分組。測序結果顯示，61個miRNA在雄鼠中富集，26個miRNA在雌鼠中富集，這些miRNA中13個由X染色體編碼（雄性8個，雌性5個）。通過qPCR分析證實了幾種差異表達的miRNAs。
為了評估小膠質細胞miRNA的轉錄作用，研究者將Cx3cr1CreERT2/+小鼠與DicerloxP/loxP小鼠雜交，從而選擇性地去除了成年小鼠小膠質細胞中的miRNA加工酶Dicer，導致Dicer依賴性miRNA表達量顯著降低。
有趣的是，成熟miRNA的減少導致雄性小鼠小膠質細胞的轉錄組變化遠大於雌鼠。雄性差異表達基因（DEG）的途徑分析顯示它們在免疫系統中富集，包括通過NFκB激活參與TNF-α信號轉導的基因，例如Il1b、Cd69、Tlr2和Vegfa等，這些基因的表達表現為整體性的炎症增強。因此，去除miRNA更顯著地改變雄鼠免疫相關基因的表達。
緊接著，研究人員使用了P301S（PS19）tau蛋白病小鼠模型，並使用MC1抗體標記tau蛋白的致病性形式。研究結果顯示：在雄鼠小膠質細胞中，tau蛋白病變使miRNA和mRNA的分佈情況發生改變。這些數據表明，性別特異性小膠質細胞對類似水平的tau病理有反應。
有研究表明減少神經元中的Dicer會導致tau過度磷酸化 ，但小膠質細胞miRNA的丟失如何改變tau病理學尚未清楚。本論文研究者Lay Kodama等發現雄性PS19Dicer KO小鼠的MC1+-tau複合物在大腦皮層、杏仁核和梨狀皮層等處密度高於雌性。此外，雄性PS19小鼠也有更多類似類阿米巴的小膠質細胞，與病理性增加相一致。
從這些小鼠中分離出的小膠質細胞的測序結果表明，除了Xist、Ddx3y、Uty和Eif2s3y等性染色體基因的差異表達外，雄性小膠質細胞還具有富集性參與炎症和吞噬的基因，包括Spp1、Ccl6、Lpl、Il1b和Cst7等，這也正是疾病相關小膠質細胞的特徵。研究人員還對PS19 Dicer KO小鼠模型的小膠質細胞進行了單細胞測序，也證實了這種性別差異性。
綜上所述，論文研究者Lay Kodama等在小鼠模型中發現，雌雄小鼠小膠質細胞在正常狀態下和tau病變時表達不同的miRNA。去除這些miRNA對小膠質細胞轉錄組和tau發病機制有性別依賴性的影響。因此，小膠質細胞miRNA是性別特異性表型的關鍵因素，需要進一步研究以瞭解神經退行性疾病背景下的小膠質細胞生物學。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41593-019-0560-7
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