09.17 CT影像組學在指導肺癌精準放療中的應用進展

作者：路玉昆① 鞏貫忠② 仇清濤① 尹勇②

單位：①山東師範大學物理與電子科學學院，生命與健康研究院，山東省醫學物理圖像處理技術省級重點實驗室；②山東大學附屬山東省腫瘤醫院放射物理技術科

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率和致死率逐年上升，現已居導致患者死亡的惡性腫瘤之首。作為精準放療的重要輔助手段之一，影像組學（radiomics）在肺癌診療中的應用日益廣泛。自2012年Lambin等提出影像組學概念以來，由於其可以無創穫取腫瘤的特徵信息，引起了臨床醫生、影像醫師和科研工作者的廣泛關注。

影像組學是將數字圖像處理和數據挖掘技術應用到醫學圖像分析中構建的一個新型交叉學科。它使用大量自動和半自動化算法提取醫學圖像中感興趣區域（ROI）的定量影像特徵數據，用於描述腫瘤表型和異質性等深層信息。影像組學通過建立影像數據和臨床數據的相關性提高疾病的診療精度，在指導肺癌的精準放療方面具有廣闊的臨床應用前景。

影像組學的分析載體有CT、MRI、PET等圖像，而在肺癌的診療中最常見的影像模態為CT。受肺組織解剖特點的影響，CT在肺癌的放療中具有得天獨厚的優勢。CT在肺癌精確放療的各個階段（模擬定位、計劃設計、預後、隨訪等）均發揮重要作用，在整個治療過程中每位患者都要做多次CT掃描。影像組學可以分析肺癌患者CT圖像中肉眼無法觀測的影像特徵，預測肺癌患者臨床治療反應及不良反應的發生，具有提高肺癌診療精度的潛能。本文就影像組學的標準流程及其在肺結節良惡性分類、基因表型分析及放療療效預測方面的應用進行綜述。

影像組學工作流程

目前公認的影像組學標準化工作流程主要分以下四步。

1.1 標準圖像的獲取

影像組學特徵會因圖像預處理方法、像素和層厚的不同產生差異，不同醫療中心之間掃描設備和參數的差異也會影響特徵的提取，這給影像組學的發展帶來了極大挑戰。統一圖像標準是影像組學分析的首要任務，也是影像組學研究的關鍵步驟之一，因此無論使用何種圖像設備，必須對同一疾病採取統一的成像與處理方式來保證標準化圖像的獲取。

1.2 ROI的分割

ROI即為影像組學分析的目標區域，一般是指腫瘤區域或感興趣器官。ROI分割是對圖像進行特徵獲取的前提，其分割精度將直接影響影像組學研究的準確性，穩定且精確的分割方法是獲取穩定影像特徵的重要前提。目前人工分割一般被用來作為分割的金標準，但耗時耗力，而且不同人之間的主觀差異對分割結果影響較大，且重複性差。自動或半自動分割算法分割速度快且具有較好的重複性。在進行影像組學研究時，建議採用自動或半自動分割方法，目前比較常用的自動分割算法有閾值法、區域生長法、圖像切割法、動態輪廓法等。

1.3 影像特徵提取

影像組學定量分析醫學影像特徵時，基於CT圖像提取的特徵主要有形態、統計學、小波特徵等。形態特徵包括ROI的形狀、體積、表面積與體積比等指標。統計學特徵包括一階統計信息和高階統計信息，一階統計信息是指直接從灰度值和灰度直方圖上統計CT圖像的灰度信息，主要反映ROI像素分佈的幅度和頻度特徵。高階統計信息保留了ROI的空間信息，可以直觀反映出ROI的紋理特徵及空間異質性。小波特徵則應用小波分析技術，將時域和頻域相結合，通過伸縮平移運算等對圖像逐步進行多尺度細化。小波特徵具有良好的局部化性質，可以描述分析到圖像的任何一個細節。隨著圖像處理技術的發展，基於多函數的深層次複合特徵提取及應用逐漸引入到臨床中可進一步提升影像組學的應用效能。

1.4影像組學預測模型的建立與應用

影像組學研究的終結點在於建立臨床反應的預測模型指導臨床診療。一般來說，影像組學特徵數據分為實驗數據和驗證數據兩部分。實驗數據和臨床信息如患者的病理診斷、療效、不良反應發生等相結合，使用機器學習、高等統計學方法等對數據進行深度挖掘，可以建立臨床反應的診斷或預測模型。驗證數據被用來驗證模型的準確性，最終選取高精度模型達到對疾病的治療、預後和療效評估的目的。在基於影像組學進行預測模型建立時，多中心、多機構的數據共享形成的大數據可以幫助獲取更加理想的結果。

影像組學在肺癌診斷及鑑別中的應用進展

影像組學特徵可以準確描述肺部腫瘤整體的異質性信息。從生物學角度分析，肺腫瘤的不同分期、不同亞型、良惡性肺結節必然會存在部分影像特徵差異，因此影像組學在這些方面鑑別診斷具有巨大的潛在優勢。肺腫瘤從無到有、從低分期到高分期是不斷演變的，其異質性也隨之發生變化，追蹤和分析這些變化在肺結節的鑑定、腫瘤的分期和病理學亞型檢測方面的應用是目前影像組學的研究熱點。

在肺結節良惡性的鑑別方面，有學者研究發現相對於良性肺結節，惡性肺結節的CT密度直方圖具有更高的峰度和更低的偏度，使用這些特徵區分良惡性肺結節的受試者工作特徵（ROC）曲線下面積可以達到0.71~0.83。Ma等使用隨機森林方法對127例患者的肺結節數據進行分類，準確度可以達到82.7%，然而由於其建模的數據量太小，對數據的分類精度尚待驗證。Dilger等的研究表明結合結節周圍肺組織的影像特徵可以進一步提高分類準確性，精度最高可以達到0.938。在此基礎上，Dhara等和Wang等兩項研究使用支持向量機（SVM）方法結合影像組學特徵分別對891例和593例患者的肺結節進行了分類，準確度分別達到了95.05%和86%。這些研究表明肺結節的良惡性和影像組學特徵之間存在較強的相關性，可作為肺結節的精準診斷方法。

在腫瘤分期與亞型檢測中，Aerts等從1 019例肺癌和頭頸癌患者的CT數據中提取了440個影像特徵，發現紋理特徵與肺癌的TNM分期相關性達到了0.6，可以作為肺腫瘤分期的輔助檢測方法。Wang等對不同的肺腺癌病理學亞型進行了區分，發現基於影像特徵可以明顯區分出不同病理學亞型，而且紋理特徵的區分性能要優於其他特徵。在另一項研究中，Ko等則利用形態特徵對病理學亞型鑑別進行了量化，將其鑑別精度最高提升到了75.6%，為臨床無創穫取肺癌的病理學亞型提供了一種可行方法。

影像組學在預測肺癌基因表型中的研究進展

以往肺癌的基因表型需要活檢，存在有創、取材無法保證等弊端，而影像組學可以分析腫瘤全局的影像特徵信息，因此其在預測腫瘤基因表型上具有較大應用潛力。

Liu等的研究表明肺腺癌的表皮生長因子受體（EGFR）突變和胚層腺癌、中/低等病理分期具有顯著相關性，EGFR突變組和野生型組之間存在11個影像組學特徵的差異具有統計學意義。該發現證明了基於CT的肺腺癌影像組學特徵可以捕捉有用的腫瘤表型，並且當基因突變分析不可用時，可以使用影像特徵建立模型來預測肺腺癌的EGFR突變。Halpenny等報道了肺腺癌原發腫瘤的影像特徵和隱匿的BRAF突變狀態的關係，發現相同階段的原發灶基因突變組和無BRAF突變組的CT影像特徵差異無統計學意義，證明了肺腺癌的影像組學特徵和BRAF突變沒有關聯。另一項研究結果表明紋理特徵具有區分基因突變的作用，並且影像特徵和KRAS相結合，可以對總體生存和無病生存進行準確預測。影像組學特徵可以為肺癌初期基因表型進行無創性鑑別，基於基因表型進行放療敏感性的分析有利於患者個體化放療方案的制定和實施，同時也為複雜基因表型患者的全局或局部區域分析提供了一種可行工具。

影像組學在預測肺癌放療療效中的研究進展

腫瘤的異質性在治療過程中不斷變化，具體可表現在治療前後特徵的差異上，這種異質性變化可能是導致同病不同效的主要原因。有學者對治療前後的影像特徵進行分析後發現，肺癌的治療療效與影像特徵的變化有顯著關聯，根據其關係建立的預測模型對肺癌患者的預後具有一定的指導意義。

對於早期非小細胞肺癌患者，Huang等發現影像特徵可以獨立評估無病生存期，而且聯合臨床腫瘤分期和其他風險因子可以達到更好的預測效果，諾模圖CI（concordance index）達到了0.72。van Timmeren等研究發現錐形束CT（CBCT）的影像特徵與CT影像特徵存在線性相關關係，兩種模態圖像對生存期的預測效能也比較接近，CI分別達到了0.69和0.66。另一項研究使用機器學習方法結合影像組學影像特徵、醫生主觀評價及基因標記對肺癌的無病生存進行建模預測，結果顯示影像組學方法預測精度可以達到0.78，明顯優於其他兩種方法。Li等發現治療前影像特徵可以預測立體定向放射治療（SBRT）後患者的生存期、無病生存和局部復發生存，其ROC曲線下面積分別達到了0.73、0.75、0.69。

影像組學特徵可以輔助醫師進行局部復發的檢測，並且有望大幅提升檢測的準確性。Mattonen等對接受SBRT治療後復發的肺癌患者進行了研究，發現復發患者治療後的早期CT圖像和治療前圖像相比變化較小，肉眼不容易觀察。影像組學則顯示出了較強的效能，可以在SBRT後2～5個月檢測復發且誤差僅為23.7%，遠小於醫師檢測的平均時間和誤差。

Coroller等報道35個影像特徵和遠處轉移存在較強的相關性，證明了影像組學特徵可以通過獲取腫瘤表型信息用來作為臨床相關因素的預後生物標記，進而達到預測遠處轉移的目的。Huynh等研究了113例接受SBRT治療的早期肺癌患者的臨床治療結果，發現部分影像特徵與遠處轉移的CI可以達到0.67，預測準確性明顯優於傳統成像指標。該課題組還將自由呼吸的CT圖像和4D-CT的平均密度投影（AIP）圖像對復發的預測準確性做了比較，發現AIP的影像特徵與遠處轉移的CI明顯優於自由呼吸，證明了AIP圖像特徵可以對肺癌預後做出更加準確的預測。

影像組學在預測肺癌放療不良反應中的研究進展

放射治療損傷是肺癌患者放療引起的嚴重併發症之一，可嚴重影響肺癌患者的預後，利用影像組學對放療損傷的無創預測，對肺癌患者治療方案的制定和調整具有重要的參考價值。

Paul等量化分析了腫瘤每日CT中的特徵值變化，發現部分特徵變化和劑量顯著相關（R2>0.99），認為可以根據每日CT特徵值變化進行放療反應與不良反應的準確預測。Unliffe等對比分析了106例肺癌患者治療前後CT的20個紋理特徵，發現特徵值的差異隨著治療劑量的提升逐步增大，結合影像特徵將放射性肺炎的預測精度從0.59提升到了0.84。對於SBRT治療後的損傷，Moran等報道治療後的CT紋理特徵和放療損傷存在較強的相關性（ROC曲線下面積範圍0.64～0.75），認為影像組學方法可以為SBRT後治療損傷的預測提供一種定量的、客觀的方法。CT影像特徵對放療不良反應的準確預測，可以幫助臨床醫生及早發現放射性肺炎的發生，及時進行干預，提高肺癌患者的放療安全性。

腫瘤的精準放療是臨床醫學發展的需求，影像組學對放療不良反應的預測準確性優於傳統成像指標，必然是未來的研究熱點之一。隨著醫學圖像處理技術的發展，影像組學預測精度會越來越高，並且可以成為肺癌個體化精準放療的重要輔助手段。

影像組學的研究前景

影像組學在不增加影像掃描之外費用的前提下，通過計算機分析，能夠根據治療過程中腫瘤形態的CT影像對腫瘤的發展和進程以及治療反應做出準確預測。對治療中的腫瘤和轉移灶，影像組學可以隨時進行無創檢查，對治療過程中的變化進行異質性分析，動態監測療效，提早發現復發和轉移跡象，為腫瘤的整個治療過程提供全面指導。影像組學獲取的特徵信息可以通過互聯網進行傳輸和共享，研究者可以據此獲取多中心的大數據信息進行統計，提高結論的可靠性和重複性。放療醫師也可以通過網絡傳輸的患者影像組學信息進行遠程醫療，從而造福更多腫瘤患者，具有良好的社會和經濟效益。

然而，影像組學作為一種新興學科，尚處於發展的早期階段，仍然存在一些問題亟待解決。首先，影像組學對特徵提取精度和速度要求較高，目前的ROI分割算法、特徵提取算法仍不能滿足實時高效的研究，需要進一步改善。其次，在臨床預測模型建立中，多中心的數據共享需要大量的專業人員對影像組學數據庫進行整合分析，完成影像特徵與腫瘤基因表型和分子信息的結合。最後，影像組學研究多數還停留在回顧性研究方面，在其應用於臨床前，還需要大量前瞻性的研究對其結果進行驗證，同時也需要對標準化的臨床應用流程進行國際認證。

綜上所述，影像組學在提高肺癌診療精度方面表現出了越來越明顯的優勢。相信在不遠的將來，經過研究人員基於多中心、大數據和人工智能的前瞻性研究，影像組學可以和蛋白組學、基因組學等多組學信息結合，提供肺部腫瘤的全方位特徵和臨床診療的預測信息，全面指導肺癌的精準治療。

文章節選自：中國腫瘤臨床2018年第45卷第2期

腫瘤醫學論壇綜合整理